Investigación de biomarcadores pronósticos, factores del huésped y factores virales para COVID-19 en niños

Antecedentes de la encefalopatía/encefalitis asociada a COVID-19 en niños El COVID-19 causa principalmente enfermedades respiratorias, como crup, bronquiolitis o neumonía, pero también puede afectar el sistema nervioso. Según los datos de 1.695 niños y adolescentes, del 15 de marzo de 2020 al 15 de diciembre de 2020, hospitalizados por COVID-19 en 61 hospitales de Estados Unidos, 365 (22%) presentaron síntomas neurológicos. La mayoría de los niños (322 niños, 88%) tenían síntomas neurológicos transitorios. Desafortunadamente, 43 de ellos (12%) desarrollaron condiciones graves que amenazaron la vida, incluyendo encefalopatía severa (15 niños), isquemia o accidente cerebrovascular hemorrágico (12 niños), infección aguda del sistema nervioso central o encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) (8 niños), edema cerebral agudo fulminante (4 niños) y síndrome de Guillain-Barré (SGB) (4 niños). De los 43 niños, 11 pacientes (26%) fallecieron y otro 40% fue dado de alta del hospital con nuevas secuelas neurológicas. En Asia, Hong Kong también experimentó la pandemia de Omicron en marzo. Se encontró que 171 (14,9%) de 1147 niños hospitalizados por Omicron tenían manifestaciones neurológicas. La más frecuente fue la convulsión febril (11,60 %), pero también hubo 5 niños (0,44 %) que desarrollaron encefalopatía o encefalitis relacionada con el coronavirus. Finalmente, dos de ellos fallecieron por causas neurológicas: uno con encefalopatía y el otro con edema cerebral fulminante.

Aunque el curso clínico de la encefalitis aguda causada por COVID-19 en niños es relativamente leve en Estados Unidos y Europa, el curso clínico parece ser más grave y fulminante en Taiwán. Hay cinco casos de encefalopatía y encefalitis asociadas con COVID-19 en Hong Kong, pero los datos disponibles como referencia son limitados. Además, se desconocía el curso clínico y la fisiopatología de los niños con encefalopatía y encefalitis asociadas con COVID-19 en Taiwán, por lo que se necesita con urgencia un proyecto de investigación integrado y con orientación clínica.

Proyectos de investigación clínica en encefalopatía/encefalitis infantil asociada a COVID-19 El objetivo de este proyecto es

1. Analizar el curso clínico y clasificar el estadio de la encefalopatía y encefalitis asociada a COVID-19 en niños 2. Encontrar el predictor clínico, biomarcador y característica imagenológica en caso crítico de encefalopatía y encefalitis asociada a COVID-19 en niños 3. Para explorar el mecanismo inmunitario de la encefalopatía y la encefalitis infantil asociadas a la COVID-19 4. Explorar el papel de la genética en la encefalopatía y la encefalitis infantil asociadas a la COVID-19 5. Explorar el papel de las variantes virales y la coinfección en la encefalopatía infantil asociada a la COVID-19 Encefalopatía y encefalitis en niños 6. Establecer modelos animales adecuados para estudiar la patogenia y la terapéutica de la encefalopatía/encefalitis asociada a la COVID-19

Método: planificación de caso para encefalopatía/encefalitis asociada a COVID-19 en niños Se realizará vigilancia activa a nivel nacional para identificar a niños y adolescentes (edad ≤18 años) con enfermedad relacionada con COVID-19 hospitalizados del 01 de julio de 2022 al 28 de febrero de 2023. Los datos se registrarán en la base de datos pública de la NTUH y la CGMH.

Estimado incluyendo número de paciente:

110 niños (grupo crítico: 30 niños; grupo no crítico: 80 niños) Criterios incluidos

1. Edad menor de 18 años.
2. Un resultado positivo de la prueba SARS-CoV-2 (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa y/o anticuerpos)。
3. Niños hospitalizados.

4. Criterios clínicos de diagnóstico de la encefalitis.

   Criterios principales:

   1. . Estado mental alterado durante más de 24 horas sin causa alternativa identificada Criterios menores: se necesitan al menos 2 criterios menores para encefalitis
   1. Fiebre
   2. convulsiones
   3. Signos neurológicos focales
   4. LCR: pleocitosis
   5. EEG: fondo anormal lento o descarga epileptiforme
   6. Neuroimagen: inflamación cerebral anormal en MRI *****Mayor+2 menor: posible encefalitis; Mayor+3 menor: probable encefalitis; Biopsia cerebral: encefalitis confirmada Criterios de exclusión

   1) Edad mayor de 18 años 2) Historia previa de encefalopatía, encefalopatía aguda por otra etiología distinta al COVID-19, retraso en el desarrollo, autismo, TDAH, epilepsia y convulsión febril 3) Niños no hospitalizados Se definió como caso crítico a los niños que ingresaron a la unidad de cuidados intensivos pediátricos. Y el caso no crítico se definió como niños que ingresaron a la sala general.

   Clasificación de las encefalopatías y encefalitis asociadas a COVID-19 Los niños se clasificarán en los siguientes cuatro diagnósticos: 1. Encefalopatía (MERS, ANEC, ASED); 2. Encefalitis aguda; 3. ADM; 4. Edema cerebral fulminante. La clasificación será adjudicada y discutida por expertos en neurología y cuidados intensivos del equipo de estudio de NTUH y CGMH (W.T.L, J.J.L y K.L.L.)

   Método: Contenido de la investigación para la encefalopatía/encefalitis asociada a COVID-19 en niños Manifestaciones clínicas y recopilación de datos de laboratorio/imágenes Este es un estudio observacional prospectivo que no implica tratamiento clínico. Proponemos un cronograma para la recolección/examen de muestras en la atención clínica. Las pruebas de laboratorio de rutina de la UCI en el día 1, 2, 3 7 incluyen CBC/DC, PT/APTT, fibrinógeno, dímero D, AST/ALT, BUN/Cr, troponina-I, CPK, BNP o NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, colesterol, TG, CRP, PCT, IL-6, Ferritina, LDH. También recolectamos el suero antes de la inmunoterapia (como IVIG, antagonista de IL-6 (Tocilizumab) o terapia de pulso de metilprednisolona) y PMBC (células mononucleares de sangre periférica). Además, también se dispondrá de hisopado faríngeo, panel Filmarray NP (depende de la situación de cada hospital). Si se realizará una punción lumbar, el análisis de LCR de rutina incluirá (WBC)/bioquímica (PT, azúcar, lactato)/cultivo/panel ME de Filmarray y 1 ml de LCR también será inverso. En cuanto a la exploración, el EEG, la TC cerebral y/o la RM también favorecerán y dependerán de la situación de cada hospital. Además, también realizaremos el eco 2D y EKG para la evaluación de la función cardíaca de estos pacientes.

   Realizaremos una recopilación sistemática de datos, incluidos los antecedentes (como pretérmino, cardiopatía congénita, enfermedad pulmonar crónica, obesidad y DM), la evolución del curso de la enfermedad, los resultados de las pruebas y exámenes clínicos de rutina y el resultado. El curso de la enfermedad incluye los peores signos vitales de cada día, momento de inicio de uso de medicamento antivirus, inmunoterapia, agente inotrópico, ventilador, anticonvulsivo y manejo de CPII. Los resultados se determinarán en el momento del alta hospitalaria. El resultado primario es la mortalidad. El resultado secundario es la estancia en la UCI, la duración de la hospitalización y el resultado neurológico. Los déficits neurológicos se definen como un deterioro grave de las funciones motoras, cognitivas o del habla y el lenguaje, así como la epilepsia.

   Antecedentes de MIS-C Desde este abril, hubo un gran brote de COVID-19 en Taiwán. La infección con COVID-19 fue confirmada por laboratorio en 3,803,049 casos y aproximadamente el 20% de los casos fueron niños, por lo que alrededor de 700,000 niños contrajeron COVID-19 recientemente en Taiwán. Varios niños desarrollaron shock relacionado con MIS-C (síndrome inflamatorio multisistémico en niños) aproximadamente 1 mes después de COVID-19. Habría alrededor de 200 MIS-C en Taiwán si la incidencia de MIS-C por 1,000,000 de infecciones por COVID-19 es de alrededor de 300 según los informes recientes. Dado que MIS-C es potencialmente mortal, es urgente delinear su biomarcador pronóstico, los factores genéticos del huésped, la inmunopatogénesis y la patogénesis viral.

   El diagrama de flujo del estudio del MIS-C es el siguiente:

   (1). Núcleo clínico de TPIDA para la inscripción de casos, datos y recolección de muestras El estudio clínico será realizado por la Alianza de Enfermedades Infecciosas Pediátricas de Taiwán (TPIDA), un consorcio colaborativo de departamentos de enfermedades infecciosas pediátricas en centros médicos terciarios en Taiwán.

   A. Los pediatras de TPIDA inscribirán de 100 a 200 casos de MIS-C en el Hospital Infantil de la Universidad Nacional de Taiwán, el Hospital Conmemorativo Chang Gung, la Rama Hsin-Chu y la Rama Yun-Lin del Hospital Universitario Nacional de Taiwán, el Centro Médico Chi-Mei, el Centro Nacional Cheng Gung. University Hospital y MacKay Children Hospital después de obtener el consentimiento informado por escrito de sus padres o tutores. Se deben cumplir los siguientes 6 criterios para MIS-C: edad de 0 a 19 años, fiebre durante ≥3 días, signos clínicos de afectación multisistémica (al menos 2 sistemas), marcadores elevados de inflamación (p. ej., CRP, procalcitonina o ferritina) , evidencia de infección por SARS-CoV-2 y ninguna otra causa microbiana obvia de inflamación.

   B. Gravedad clínica La gravedad del MIS-C dependerá del grado de inflamación, la afectación cardíaca y la presencia de shock. MIS-C leve se define como sin shock, moderado como shock con una puntuación VIS inferior a 10 y grave como shock con una puntuación VIS igual o superior a 10. [Puntuación vasoactiva-inotrópica (VIS) = dosis de dopamina (μg/kg/min) + dosis de dobutamina (μg/kg/min) + 10 x dosis de milrinona (μg/kg/min) + 100 x dosis de epinefrina (μg/kg/min) + 100 x dosis de norepinefrina (μg/kg/min) + 10.000 x vasopresina dosis (unidades/kg/min)].

   C. Evaluación clínica y recopilación de datos Datos demográficos, IMC, enfermedades médicas subyacentes, antecedentes de hospitalización e infección por COVID-19, antecedentes o antecedentes familiares de la enfermedad de Kawasaki, estado de vacunación contra el COVID-19 y sus manifestaciones clínicas actuales, como fiebre, mucocutánea Se recogerán manifestaciones, linfadenopatía, síntomas gastrointestinales, actividad, apetito, diuresis, tratamiento que incluya inmunoglobulina intravenosa (IGIV), esteroides, inmunomoduladores, inotrópicos, antibióticos y evolución.

   D. Recolección de muestras Para el posterior estudio de patogénesis viral, factores genéticos del huésped e inmunopatogénesis, se recolectarán las siguientes muestras en diferentes etapas.

   E. Grupo de control Los niños de control sanos de la misma edad y género o los casos leves de COVID-19 sin MIS-C también se incluirán para una mayor comparación.

   F. Revisión retrospectiva y prospectiva de casos Se recopilarán y analizarán las manifestaciones clínicas, los hallazgos de laboratorio, la gravedad, el tratamiento y los resultados de los casos MIS-C, ya sea recopilados retrospectivamente o inscritos prospectivamente, para encontrar los biomarcadores y factores de riesgo importantes asociados con su clínica. gravedad y resultados.