Исследование прогностических биомаркеров, факторов хозяина и вирусных факторов для COVID-19 у детей

Предыстория связанной с COVID-19 энцефалопатии/энцефалита у детей COVID-19 в первую очередь вызывает респираторные заболевания, такие как круп, бронхиолит или пневмония, но также может поражать нервную систему. По данным 1695 детей и подростков, с 15 марта 2020 г. по 15 декабря 2020 г. госпитализированных по поводу COVID-19 в 61 больницу США, у 365 (22%) выявлена ​​неврологическая симптоматика. У большинства детей (322 ребенка, 88%) была преходящая неврологическая симптоматика. К сожалению, у 43 из них (12%) развились тяжелые угрожающие жизни состояния, в том числе тяжелая энцефалопатия (15 детей), ишемия или геморрагический инсульт (12 детей), острая инфекция ЦНС или острый диссеминированный энцефаломиелит (ОРЭМ) (8 детей), острый молниеносный отек головного мозга (4 ребенка) и синдром Гийена-Барре (СГБ) (4 ребенка). Из 43 детей 11 пациентов (26%) умерли, еще 40% были выписаны из стационара с новыми неврологическими осложнениями. В Азии Гонконг также столкнулся с пандемией Omicron в марте. У 171 (14,9%) из 1147 детей, госпитализированных по Омикрону, выявлены неврологические проявления. Наиболее часто встречались фебрильные судороги (11,60%), но также было 5 детей (0,44%), у которых развилась коронавирусная энцефалопатия или энцефалит. Наконец, двое из них умерли от неврологических причин: один от энцефалопатии, а другой от фульминантного отека мозга.

Хотя клиническое течение острого энцефалита, вызванного COVID-19 у детей, относительно легкое в Соединенных Штатах и ​​Европе, на Тайване клиническое течение оказалось более тяжелым и молниеносным. В Гонконге зарегистрировано пять случаев энцефалопатии и энцефалита, связанных с COVID-19, но данные, доступные для справки, ограничены. Кроме того, клиническое течение и патофизиология детей с энцефалопатией и энцефалитом, связанными с COVID-19, на Тайване были неизвестны, поэтому срочно необходим клинически ориентированный комплексный исследовательский проект.

Проекты клинических исследований энцефалопатии/энцефалита, ассоциированной с COVID-19, у детей.

1. Проанализировать клиническое течение и классифицировать стадию энцефалита и энцефалита, ассоциированных с COVID-19, у детей 2. Найти клинический предиктор, биомаркер и визуализационные характеристики в критическом случае энцефалита и энцефалита, ассоциированных с COVID-19, у детей 3. Определить изучить иммунный механизм энцефалопатии и энцефалита, ассоциированных с COVID-19, у детей 4. Изучить роль генетики в энцефалите и энцефалите, ассоциированных с COVID-19, у детей 5. Изучить роль вариантов вируса и коинфекции в ассоциированных с COVID-19 энцефалопатия и энцефалит у детей 6. Создать подходящие модели животных для изучения патогенеза и терапии энцефалопатии/энцефалита, ассоциированной с COVID-19.

Метод: планирование случаев энцефалопатии/энцефалита, связанной с COVID-19, у детей Активный эпиднадзор будет проводиться на национальном уровне для выявления детей и подростков (возраст ≤18 лет) с заболеванием, связанным с COVID-19, госпитализированных с 1 июля 2022 г. по 28 февраля 2023 г. Данные будут зарегистрированы в общедоступной базе данных NTUH и CGMH.

Расчетное, включая количество пациентов:

110 детей (критическая группа: 30 детей; некритическая группа: 80 детей) Включая критерии

1. Возраст менее 18 лет.
2. Положительный результат теста на SARS-CoV-2 (обратно-транскриптазно-полимеразная цепная реакция и/или наличие антител).
3. Госпитализированные дети.

4. Клинические диагностические критерии энцефалита.

   Основные критерии:

   1. . Измененное психическое состояние более 24 часов без идентифицированной альтернативной причины Малые критерии: необходимо наличие не менее 2 малых критериев энцефалита
   1. Высокая температура
   2. Судороги
   3. Очаговые неврологические симптомы
   4. ЦСЖ: плеоцитоз
   5. ЭЭГ: патологический медленный фон или эпилептиформные разряды
   6. Нейровизуализация: аномальное воспаление головного мозга на МРТ. Большой + 3 второстепенный: вероятный энцефалит; Биопсия головного мозга: подтвержденный энцефалит Критерии исключения

   1) Возраст старше 18 лет 2) Энцефалопатия в анамнезе, острая энцефалопатия, вызванная другой этиологией, кроме COVID-19, задержка развития, аутизм, СДВГ, эпилепсия и фебрильные судороги 3) Негоспитализированные дети Критический случай был определен как дети который поступил в детское отделение реанимации. А к некритическим случаям относились дети, поступившие в общую палату.

   Классификация энцефалопатии и энцефалита, связанных с COVID-19 Дети будут классифицироваться по следующим четырем диагнозам: 1. Энцефалопатия (MERS, ANEC, ASED); 2. Острый энцефалит; 3. АДЭМ; 4. Молниеносный отек головного мозга. Классификация будет рассмотрена и обсуждена экспертами по неврологии и интенсивной терапии в исследовательской группе NTUH и CGMH (WTL, JJL и KLL).

   Метод: содержание исследования связанной с COVID-19 энцефалопатии/энцефалита у детей. Клинические проявления и сбор лабораторных/визуализационных данных. Это проспективное обсервационное исследование, которое не включает клиническое лечение. Мы предлагаем график сбора/обследования образцов в клинической практике. Рутинные лабораторные тесты в отделении интенсивной терапии в 1, 2, 3, 7 дни включают CBC/DC, PT/APTT, фибриноген, d-димер, AST/ALT, BUN/Cr, тропонин-I, CPK, BNP или NT-Pro-BNP, СК-МВ, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, холестерин, ТГ, СРБ, ПКТ, ИЛ-6, ферритин, ЛДГ. Мы также собираем сыворотку перед иммунотерапией (например, внутривенным иммуноглобулином, антагонистом IL-6 (тоцилизумаб) или пульс-терапией метилпреднизолоном) и PMBC (мононуклеарные клетки периферической крови). Кроме того, будут организованы мазок из горла, панель Filmarray NP (зависит от ситуации в каждой больнице). Если будет выполняться люмбальная пункция, плановое исследование спинномозговой жидкости будет включать рутинное исследование (лейкоциты)/биохимию (TP, сахар, лактат)/культуру/панель Filmarray ME, а 1 мл спинномозговой жидкости также будет реверсивным. Что касается обследования, ЭЭГ, КТ головного мозга и/или МРТ также будут поощряться и зависят от ситуации в каждой больнице. Кроме того, мы также проведем 2D-эхо и ЭКГ для оценки сердечной функции этих пациентов.

   Мы будем проводить систематический сбор данных, включая анамнез (например, преждевременные роды, врожденные пороки сердца, хронические заболевания легких, ожирение и сахарный диабет), эволюцию течения заболевания, результаты рутинных клинических анализов и обследований и исходы. Течение заболевания включает в себя ежедневное ухудшение показателей жизнедеятельности, время для начала применения антивирусных препаратов, иммунотерапии, инотропных препаратов, ИВЛ, противосудорожных средств и ведения ИИХП. Исходы будут определяться при выписке из стационара. Первичным исходом является смертность. Вторичным исходом является пребывание в отделении интенсивной терапии, продолжительность госпитализации и неврологический исход. Неврологический дефицит определяется как грубое нарушение двигательных, когнитивных или речевых и языковых функций, а также эпилепсия.

   Предыстория MIS-C С апреля этого года на Тайване произошла крупная вспышка COVID-19. Заражение COVID-19 было лабораторно подтверждено в 3 803 049 случаях, и около 20% случаев были дети, таким образом, около 700 000 детей заразились COVID-19 недавно на Тайване. У нескольких детей развился шок, связанный с MIS-C (мультисистемный воспалительный синдром у детей), примерно через 1 месяц после COVID-19. Согласно последним отчетам, на Тайване было бы около 200 MIS-C, если заболеваемость MIS-C на 1 000 000 случаев заражения COVID-19 составляет около 300. Поскольку MIS-C опасен для жизни, необходимо срочно определить его прогностический биомаркер, генетические факторы хозяина, иммунопатогенез и вирусный патогенез.

   Схема исследования MIS-C следующая:

   (1). Клиническое ядро ​​TPIDA для регистрации случаев, сбора данных и образцов Клиническое исследование будет проводиться Тайваньским альянсом по педиатрическим инфекционным заболеваниям (TPIDA), совместным консорциумом детских инфекционных отделений в медицинских центрах третичного уровня на Тайване.

   A. Педиатры TPIDA зарегистрируют от 100 до 200 случаев MIS-C в Детской больнице Национального Тайваньского университета, Мемориальной больнице Чанг Гунг, Больнице Национального Тайваньского университета в филиалах Синь-Чу и Юнь-Линь, Медицинском центре Чи-Мэй, Национальном Чэн Гунг. Университетская больница и Детская больница Маккея после получения письменного информированного согласия их родителей или опекунов. Должны быть соблюдены следующие 6 критериев MIS-C: возраст от 0 до 19 лет, лихорадка в течение ≥3 дней, клинические признаки мультисистемного поражения (как минимум 2 системы), повышенные маркеры воспаления (например, СРБ, прокальцитонин или ферритин). , признаки инфекции SARS-CoV-2 и отсутствие других очевидных микробных причин воспаления.

   B. Клиническая тяжесть Тяжесть MIS-C будет зависеть от степени воспаления, поражения сердца и наличия шока. Легкий MIS-C определяется как отсутствие шока, умеренный - как шок с оценкой VIS менее 10 и тяжелый - как шок с оценкой VIS равной или более 10. [Вазоактивно-инотропный показатель (VIS) = доза дофамина (мкг/кг/мин) + Доза добутамина (мкг/кг/мин) + 10 х доза милринона (мкг/кг/мин) + 100 х доза адреналина (мкг/кг/мин) + 100 х доза норадреналина (мкг/кг/мин) + 10 000 х вазопрессин доза (ЕД/кг/мин)].

   C. Клиническая оценка и сбор данных Демографические данные, ИМТ, сопутствующие заболевания, госпитализация в анамнезе и инфицирование COVID-19, история болезни Кавасаки в анамнезе или семейный анамнез, статус вакцинации против COVID-19 и их текущие клинические проявления, такие как лихорадка, кожно-слизистые будут собраны проявления, лимфаденопатия, желудочно-кишечные симптомы, активность, аппетит, диурез, лечение, включая внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), стероиды, иммуномодуляторы, инотропные средства, антибиотики и исход.

   D. Сбор образцов Для последующего исследования вирусного патогенеза, генетических факторов хозяина и иммунопатогенеза на разных стадиях будут собираться следующие образцы.

   E. Контрольная группа. Для дальнейшего сравнения также будут включены здоровые контрольные дети, соответствующие возрасту и полу, или легкие случаи COVID-19 без MIS-C.

   F. Ретроспективный и проспективный обзор случаев. Клинические проявления, результаты лабораторных исследований, тяжесть, лечение и исходы случаев MIS-C, собранные ретроспективно или проспективно, будут собраны и проанализированы, чтобы найти важные биомаркеры и факторы риска, связанные с их клиническими проявлениями. тяжести и результатов.