Indagine su biomarcatori prognostici, fattori dell'ospite e fattori virali per COVID-19 nei bambini

Sfondo per l'encefalopatia/encefalite associata a COVID-19 nei bambini Il COVID-19 causa principalmente malattie respiratorie, come groppa, bronchiolite o polmonite, ma può anche colpire il sistema nervoso. Secondo i dati di 1.695 bambini e adolescenti, dal 15 marzo 2020 al 15 dicembre 2020, ricoverati per COVID-19 in 61 ospedali negli Stati Uniti, 365 (22%) hanno avuto sintomi neurologici. La maggior parte dei bambini (322 bambini, 88%) presentava sintomi neurologici transitori. Sfortunatamente, 43 di loro (12%) hanno sviluppato gravi condizioni potenzialmente letali, tra cui grave encefalopatia (15 bambini), ischemia o ictus emorragico (12 bambini), infezione acuta del sistema nervoso centrale o encefalomielite acuta disseminata (ADEM) (8 bambini), edema cerebrale acuto fulminante (4 bambini) e sindrome di Guillain-Barré (GBS) (4 bambini). Dei 43 bambini, 11 pazienti (26%) sono deceduti e un altro 40% è stato dimesso dall'ospedale con nuove sequele neurologiche. In Asia, anche Hong Kong ha vissuto a marzo la pandemia di Omicron. 171 (14,9%) dei 1147 bambini ricoverati per Omicron presentavano manifestazioni neurologiche. La più comune è stata la convulsione febbrile (11,60%), ma ci sono stati anche 5 bambini (0,44%) che hanno sviluppato encefalopatia o encefalite da coronavirus. Infine, due di loro sono deceduti per cause neurologiche: uno con encefalopatia e l'altro con edema cerebrale fulminante.

Sebbene il decorso clinico dell'encefalite acuta causata da COVID-19 nei bambini sia relativamente lieve negli Stati Uniti e in Europa, il decorso clinico sembrava essere più grave e fulminante a Taiwan. Ci sono cinque casi di encefalopatia ed encefalite associate a COVID-19 a Hong Kong, ma i dati disponibili per riferimento sono limitati. Inoltre, il decorso clinico e la fisiopatologia dei bambini con encefalopatia ed encefalite associate a COVID-19 a Taiwan erano sconosciuti, necessitava urgentemente di un progetto di ricerca integrato orientato alla clinica.

Progetti di ricerca clinica per l'encefalopatia/encefalite associata a COVID-19 nei bambini Lo scopo di questo progetto è

1. Analizzare il decorso clinico e classificare lo stadio dell'encefalopatia e dell'encefalite associate a COVID-19 nei bambini 2. Trovare il predittore clinico, il biomarcatore e le caratteristiche di imaging nei casi critici di encefalopatia ed encefalite associate a COVID-19 nei bambini 3. Per esplorare il meccanismo immunitario dell'encefalopatia e dell'encefalite associate a COVID-19 nei bambini 4. Esplorare il ruolo della genetica nell'encefalopatia e nell'encefalite associate a COVID-19 nei bambini 5. Esplorare il ruolo delle varianti virali e della co-infezione nelle infezioni associate a COVID-19 encefalopatia ed encefalite nei bambini 6. Stabilire modelli animali adeguati per lo studio della patogenesi e delle terapie per l'encefalopatia/encefalite associata a COVID-19

Metodo: pianificazione del caso per encefalopatia/encefalite associata a COVID-19 nei bambini Verrà eseguita una sorveglianza attiva a livello nazionale per identificare bambini e adolescenti (età ≤18 anni) con malattia correlata a COVID-19 ricoverati dal 01 luglio 2022 al 28 febbraio 2023. I dati verranno registrati nel database pubblico tenuto da NTUH e CGMH.

Stima compreso il numero del paziente:

110 bambini (gruppo critico: 30 bambini; gruppo non critico: 80 bambini) Criteri inclusi

1. Età inferiore a 18 anni.
2. Un risultato positivo del test SARS-CoV-2 (reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi e/o anticorpo)。
3. Bambini ricoverati.

4. Criteri diagnostici clinici per l'encefalite.

   Criteri principali:

   1. . Stato mentale alterato superiore a 24 ore senza che sia stata identificata una causa alternativa Criteri minori: sono necessari almeno 2 criteri minori per l'encefalite
   1. Febbre
   2. Convulsioni
   3. Segni neurologici focali
   4. CSF: pleiocitosi
   5. EEG: sfondo lento anormale o scarica epilettiforme
   6. Neuroimaging: infiammazione cerebrale anomala alla risonanza magnetica *****Maggiore+2 minore: possibile encefalite; Maggiore+3 minore: probabile encefalite; Biopsia cerebrale: encefalite confermata Criteri di esclusione

   1) Età superiore a 18 anni 2) Storia precedente di encefalopatia, encefalopatia acuta causata da altra eziologia, non COVID-19, ritardo dello sviluppo, autismo, ADHD, epilessia e convulsioni febbrili 3) Bambini non ospedalizzati Il caso critico è stato definito come bambini ricoverato in terapia intensiva pediatrica. E il caso non critico è stato definito come bambini ammessi al reparto generale.

   Classificazione dell'encefalopatia e dell'encefalite associate a COVID-19 I bambini saranno classificati secondo le seguenti quattro diagnosi: 1. Encefalopatia (MERS, ANEC, ASED); 2. Encefalite acuta; 3. ADM; 4. Edema cerebrale fulminante. La classificazione sarà giudicata e discussa da esperti di neurologia e terapia intensiva del gruppo di studio NTUH e CGMH (W.T.L, J.J.L e K.L.L.)

   Metodo: Contenuto della ricerca per l'encefalopatia/encefalite associata a COVID-19 nei bambini Manifestazioni cliniche e raccolta di dati di laboratorio/imaging Questo è uno studio osservazionale prospettico che non prevede un trattamento clinico. Proponiamo un programma per la raccolta/l'esame dei campioni nelle cure cliniche. I test di laboratorio di routine in terapia intensiva al giorno 1, 2,3 7 includono CBC/DC, PT/APTT, fibrinogeno, d-dimero, AST/ALT, BUN/Cr, troponina-I, CPK, BNP o NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, colesterolo, TG, CRP, PCT, IL-6, ferritina, LDH. Raccogliamo anche il siero prima dell'immunoterapia (come IVIG, antagonista dell'IL-6 (Tocilizumab) o terapia del polso con metilprednisolone) e PMBC (cellule mononucleate del sangue periferico). Inoltre, verrà organizzato anche il tampone faringeo, il pannello Filmarray NP (dipende dalla situazione di ciascun ospedale). Se verrà eseguita la puntura lombare, il sondaggio di routine del CSF includerà il pannello di routine (WBC)/biochimica (TP, zucchero, lattato)/coltura/Filmarray ME e anche 1 ml di CSF sarà invertito. In termini di esame, anche l'EEG, la TC cerebrale e/o la risonanza magnetica incoraggeranno e dipenderanno dalla situazione di ciascun ospedale. Inoltre, eseguiremo anche l'eco 2D e l'ECG per la valutazione della funzione cardiaca di questi pazienti.

   Effettueremo una raccolta sistematica di dati, inclusa la storia passata (come pretermine, cardiopatie congenite, malattie polmonari croniche, obesità e DM), l'evoluzione del decorso della malattia, i risultati di test clinici ed esami di routine e l'esito. Il decorso della malattia include i peggiori segni vitali di ogni giorno, il tempo per iniziare l'uso di farmaci antivirus, immunoterapia, agente inotropo, ventilatore, anticonvulsivante e gestione IICP. I risultati saranno determinati alla dimissione dall'ospedale. L'outcome primario è la mortalità. L'esito secondario è la degenza in terapia intensiva, la durata del ricovero e l'esito neurologico. I deficit neurologici sono definiti come una grave compromissione delle funzioni motorie, cognitive o del linguaggio e del linguaggio, nonché l'epilessia.

   Background per MIS-C Da questo aprile, c'è stata una grande epidemia di COVID-19 a Taiwan. L'infezione da COVID-19 è stata confermata in laboratorio in 3.803.049 casi e circa il 20% dei casi erano bambini, quindi circa 700.000 bambini hanno recentemente contratto il COVID-19 a Taiwan. Diversi bambini hanno sviluppato uno shock correlato alla MIS-C (sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini) circa 1 mese dopo il COVID-19. Ci sarebbero circa 200 MIS-C a Taiwan se l'incidenza di MIS-C per 1.000.000 di infezioni da COVID-19 fosse di circa 300 secondo i recenti rapporti. Poiché MIS-C è pericolosa per la vita, è urgente delineare il suo biomarcatore prognostico, i fattori genetici dell'ospite, l'immunopatogenesi e la patogenesi virale.

   Il diagramma di flusso dello studio del MIS-C è il seguente:

   (1). Nucleo clinico TPIDA per l'arruolamento dei casi, dati e raccolta di campioni Lo studio clinico sarà condotto dalla Taiwan Pediatric Infectious Disease Alliance (TPIDA), un consorzio collaborativo di dipartimenti di malattie infettive pediatriche nei centri medici terziari di Taiwan.

   R. I pediatri di TPIDA registreranno da 100 a 200 casi di MIS-C presso il National Taiwan University Children Hospital, il Chang Gung Memorial Hospital, il National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch e il Yun-Lin Branch, Chi-Mei Medical Center, National Cheng Gung University Hospital e MacKay Children Hospital dopo aver ottenuto il consenso informato scritto dai loro genitori o tutori. Devono essere soddisfatti i seguenti 6 criteri per MIS-C: età da 0 a 19 anni, febbre per ≥3 giorni, segni clinici di coinvolgimento multisistemico (almeno 2 sistemi), marcatori elevati di infiammazione (ad es. CRP, procalcitonina o ferritina) , evidenza di infezione da SARS-CoV-2 e nessun'altra evidente causa microbica di infiammazione.

   B. Gravità clinica La gravità della MIS-C dipenderà dal grado di infiammazione, dal coinvolgimento cardiaco e dalla presenza di shock. MIS-C lieve è definito come senza shock, moderato come shock con punteggio VIS inferiore a 10 e grave come shock con punteggio VIS uguale o superiore a 10. [Punteggio vasoattivo-inotropico (VIS) = Dose di dopamina (μg/kg/min) + Dose di dobutamina (μg/kg/min) + 10 x Dose di milrinone (μg/kg/min) + 100 x Dose di adrenalina (μg/kg/min) + 100 x Dose di norepinefrina (μg/kg/min) + 10.000 x Vasopressina dose (unità/kg/min)].

   C. Valutazione clinica e raccolta dati Dati demografici, indice di massa corporea, malattie mediche sottostanti, anamnesi passata di ospedalizzazione e infezione da COVID-19, anamnesi passata o familiare di malattia di Kawasaki, stato di vaccinazione COVID-19 e le loro attuali manifestazioni cliniche come febbre, manifestazioni, linfoadenopatia, sintomi gastrointestinali, attività, appetito, produzione di urina, trattamento che include immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), steroidi, immunomodulatori, agenti inotropi, antibiotici e risultati.

   D. Raccolta dei campioni Per il successivo studio della patogenesi virale, dei fattori genetici dell'ospite e dell'immunopatogenesi, i seguenti campioni saranno raccolti in diverse fasi.

   E. Gruppo di controllo Bambini di controllo sani abbinati per età e sesso o casi lievi di COVID-19 senza MIS-C saranno inclusi anche per un ulteriore confronto.

   F. Revisione retrospettiva e prospettica dei casi Le manifestazioni cliniche, i risultati di laboratorio, la gravità, il trattamento e gli esiti dei casi MIS-C, raccolti retrospettivamente o arruolati prospetticamente, saranno raccolti e analizzati per trovare gli importanti biomarcatori e fattori di rischio associati alla loro clinica gravità e risultati.