Undersøkelse av prognostiske biomarkører, vertsfaktorer og virale faktorer for COVID-19 hos barn

Bakgrunn for covid-19 assosiert encefalopati/encefalitt hos barn Covid-19 forårsaker først og fremst luftveissykdommer, som krupp, bronkiolitt eller lungebetennelse, men det kan også påvirke nervesystemet. I følge dataene til 1695 barn og ungdom, fra 15. mars 2020 til 15. desember 2020, innlagt på sykehus for COVID-19 på 61 sykehus i USA, ble 365 (22%) funnet å ha nevrologiske symptomer. De fleste barna (322 barn, 88 %) hadde forbigående nevrologiske symptomer. Dessverre utviklet 43 av dem (12 %) alvorlige livstruende tilstander, inkludert alvorlig encefalopati (15 barn), iskemi eller hemorragisk hjerneslag (12 barn), akutt sentralnervesysteminfeksjon eller akutt disseminert encefalomyelitt (ADEM) (8 barn), akutt fulminant cerebralt ødem (4 barn), og Guillain-Barré syndrom (GBS) (4 barn). Av de 43 barna døde 11 pasienter (26 %), og ytterligere 40 % ble skrevet ut fra sykehuset med nye nevrologiske følgetilstander. I Asia opplevde Hong Kong også Omicron-pandemien i mars. 171 (14,9%) av 1147 barn innlagt på sykehus for Omicron ble funnet å ha nevrologiske manifestasjoner. Det vanligste var feberkramper (11,60 %), men det var også 5 barn (0,44 %) som utviklet koronavirusrelatert encefalopati eller encefalitt. Til slutt døde to av dem av nevrologiske årsaker: den ene med encefalopati og den andre med fulminant cerebralt ødem.

Selv om det kliniske forløpet av akutt hjernebetennelse forårsaket av COVID-19 hos barn er relativt mildt i USA og Europa, så det kliniske forløpet ut til å være mer alvorlig og fulminerende i Taiwan. Det er fem tilfeller av covid-19 assosiert encefalopati og encefalitt i Hong Kong, men tilgjengelige data er begrenset. Dessuten var det kliniske forløpet og patofysiologien til barn med COVID-19 assosiert encefalopati og encefalitt i Taiwan ukjent, det er et presserende behov for et klinisk orientert, integrert forskningsprosjekt.

Kliniske forskningsprosjekter for COVID-19 assosiert encefalopati/encefalitt hos barn Målet med dette prosjektet er

1. Å analysere det kliniske forløpet og klassifisere stadiet av COVID-19 assosiert encefalopati og encefalitt hos barn 2. Å finne den kliniske prediktoren, biomarkøren og bildekarakteristikken i kritiske tilfeller av COVID-19 assosiert encefalopati og encefalitt hos barn 3. Å utforske immunmekanismen til COVID-19 assosiert encefalopati og encefalitt hos barn 4. Å utforske rollen til genetikk i COVID-19 assosiert encefalopati og encefalitt hos barn 5. Å utforske rollen til virale varianter og samtidig infeksjon i COVID-19 assosiert encefalopati og encefalitt hos barn 6. Å etablere riktige dyremodeller for å studere patogenesen og terapien for COVID-19 assosiert encefalopati/encefalitt

Metode: saksplanlegging for covid-19 assosiert encefalopati/encefalitt hos barn Aktiv overvåking vil bli utført nasjonalt for å identifisere barn og ungdom (alder ≤18 år) med covid-19 relatert sykdom innlagt på sykehus fra 1. juli 2022 til 28. februar 2023. Dataene vil registreres i den offentlige databasen som holdes av NTUH og CGMH.

Estimert inkludert pasientnummer:

110 barn (kritisk gruppe: 30 barn; ikke-kritisk gruppe: 80 barn) Inkludert kriterier

1. Alder under 18 år.
2. Et positivt SARS-CoV-2-testresultat (revers transkriptase-polymerase-kjedereaksjon og/eller antistoff).
3. Innlagte barn.

4. Kliniske diagnostiske kriterier for encefalitt.

   Hovedkriterier:

   1. . Endret mental status mer enn 24 timer uten alternativ årsak identifisert Mindre kriterier: trenger minst 2 mindre kriterier for encefalitt
   1. Feber
   2. Anfall
   3. Fokale nevrologiske tegn
   4. CSF: pleocytose
   5. EEG: unormal langsom bakgrunn eller epileptiform utflod
   6. Nevroimaging: unormal hjernebetennelse på MR *****Major+2 mindre: mulig encefalitt; Major+3 mindre: sannsynlig encefalitt; Hjernebiopsi: bekreftet encefalitt eksklusjonskriterier

   1) Alder over 18 år 2) Tidligere historie med encefalopati, akutt encefalopati forårsaket av annen etiologi, ikke COVID-19, utviklingsforsinkelse, autisme, ADHD, epilepsi og feberkramper 3) Ikke-innlagte barn Kritisk tilfelle ble definert som barn som ble innlagt på barneintensivavdelingen. Og ikke-kritisk tilfelle ble definert som barn som ble innlagt på generell avdeling.

   Klassifisering av covid-19 assosiert encefalopati og encefalitt Barn vil bli klassifisert som følgende fire diagnoser: 1. Encefalopati (MERS, ANEC, ASED); 2. Akutt encefalitt; 3. ADEM; 4. Fulminant cerebralt ødem. Klassifiseringen vil bli bedømt og diskutert av nevrologiske og kritiske omsorgseksperter på NTUH og CGMH studieteam (W.T.L, J.J.L og K.L.L.)

   Metode: Forskningsinnhold for COVID-19 assosiert encefalopati/encefalitt hos barn Kliniske manifestasjoner og laboratorie-/bildedatainnsamling Dette er en prospektiv observasjonsstudie som ikke involverer klinisk behandling. Vi foreslår en tidsplan for prøvetaking/undersøkelse i klinisk omsorg. Den rutinemessige ICU-laboratorietesten på dag 1, 2,3 7 inkluderer CBC/DC, PT/APTT, Fibrinogen, d-dimer, AST/ALT, BUN/Cr, Troponin-I, CPK, BNP eller NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, kolesterol, TG, CRP, PCT, IL-6, Ferritin, LDH. Vi samler også inn serum før immunterapi (som IVIG, IL-6 antagonist (Tocilizumab) eller metylprednisolon pulsbehandling) og PMBC (perifer blod mononukleær celle). Dessuten vil det også arrangeres halsprøve, Filmarray NP-panel (avhengig av situasjonen på hvert sykehus). Hvis lumbalpunksjon vil bli utført, vil rutinemessig CSF-undersøkelse inkludere rutine (WBC)/biokjemi (TP, sukker, laktat)/kultur/Filmarray ME-panel og 1 ml CSF vil også være omvendt. Når det gjelder undersøkelse, vil EEG, hjerne-CT og/eller MR også oppmuntre og avhenge av situasjonen til hvert sykehus. I tillegg vil vi også utføre 2D ekko og EKG for evaluering av hjertefunksjonen til disse pasientene.

   Vi vil utføre systematisk datainnsamling, inkludert tidligere historie (som prematur, medfødt hjertesykdom, kronisk lungesykdom, fedme og DM), utviklingen av sykdomsforløpet, resultatene av rutinemessige kliniske tester og undersøkelser og utfall. Sykdomsforløpet inkluderer de verre vitale tegnene på hver dag, tid for å starte bruk av antivirusmedisin, immunterapi, inotropisk middel, ventilator, antikonvulsiv og IICP-behandling. Utfall vil bli bestemt ved utskrivning fra sykehus. Det primære utfallet er dødelighet. Sekundærutfallet er ICU-opphold, varighet av sykehusinnleggelse og nevrologisk utfall. Nevrologiske mangler er definert som grov svekkelse i motoriske, kognitive eller tale- og språkfunksjoner samt epilepsi.

   Bakgrunn for MIS-C Fra denne april var det et stort COVID-19-utbrudd i Taiwan. Infeksjon med COVID-19 ble laboratoriebekreftet i 3 803 049 tilfeller og omtrent 20 % av tilfellene var barn, så rundt 700 000 barn fikk nylig COVID-19 i Taiwan. Flere barn utviklet MIS-C (multi-system inflammatory syndrome in children)-relatert sjokk omtrent 1 måned etter COVID-19. Det vil være omtrent 200 MIS-C i Taiwan hvis forekomsten av MIS-C per 1 000 000 COVID-19-infeksjoner er rundt 300 ifølge de siste rapportene. Siden MIS-C er livstruende, er det presserende å avgrense dens prognostiske biomarkør, vertsgenetiske faktorer, immunopatogenese og viral patogenese.

   Studieflytskjemaet til MIS-C er følgende:

   (1). TPIDA Klinisk kjerne for saksregistrering, data og prøveinnsamling Den kliniske studien vil bli utført av Taiwan Pediatric Infectious Disease Alliance (TPIDA), et samarbeidskonsortium av pediatriske infeksjonssykdomsavdelinger i tertiærmedisinske sentre i Taiwan.

   A. Barneleger ved TPIDA vil registrere 100 til 200 tilfeller av MIS-C ved National Taiwan University Children Hospital, Chang Gung Memorial Hospital, National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch og Yun-Lin Branch, Chi-Mei Medical Center, National Cheng Gung University Hospital og MacKay Children Hospital etter at skriftlig informert samtykke er innhentet fra deres foreldre eller foresatte. Følgende 6 kriterier for MIS-C må oppfylles: alder 0 til 19 år, feber i ≥3 dager, kliniske tegn på multisysteminvolvering (minst 2 systemer), forhøyede markører for betennelse (f.eks. CRP, prokalsitonin eller ferritin) , bevis på SARS-CoV-2-infeksjon og ingen annen åpenbar mikrobiell årsak til betennelse.

   B. Klinisk alvorlighetsgrad Alvorlighetsgraden av MIS-C vil være avhengig av graden av betennelse, hjerteinvolvering og tilstedeværelse av sjokk. Mild MIS-C er definert som uten sjokk, moderat som sjokk med VIS-score mindre enn 10, og alvorlig som sjokk med VIS-score lik eller over 10. [Vasoactive-Inotropic Score (VIS) = Dopamindose (μg/kg/min) + Dobutamindose (μg/kg/min) + 10 x Milrinondose (μg/kg/min) + 100 x Epinefrindose (μg/kg/min) + 100 x Noradrenalindose (μg/kg/min) + 10 000 x Vasopressin dose (enheter/kg/min)].

   C. Klinisk vurdering og datainnsamling Demografi, BMI, underliggende medisinske sykdommer, tidligere sykehusinnleggelse og COVID-19-infeksjon, tidligere historie eller familiehistorie med Kawasaki-sykdom, COVID-19-vaksinasjonsstatus, og deres nåværende kliniske manifestasjoner som feber, slimhinner manifestasjoner, lymfadenopati, gastrointestinale symptomer, aktivitet, appetitt, urinproduksjon, behandling inkludert intravenøst ​​immunglobulin (IVIG), steroid, immunmodulatorer, inotrope midler, antibiotika og utfall vil bli samlet inn.

   D. Prøveinnsamling For den påfølgende opparbeidelsen av viral patogenese, vertsgenetiske faktorer og immunopatogenese, vil følgende prøver bli tatt på forskjellige stadier.

   E. Kontrollgruppe Alders- og kjønnstilpasset friske kontrollbarn eller milde COVID-19-tilfeller uten MIS-C vil også bli inkludert for videre sammenligning.

   F. Retrospektiv og prospektiv saksgjennomgang De kliniske manifestasjonene, laboratoriefunnene, alvorlighetsgraden, behandlingen og resultatene av MIS-C-tilfellene, enten retrospektivt innsamlet eller prospektivt registrert, vil bli samlet inn og analysert for å finne viktige biomarkører og risikofaktorer knyttet til deres kliniske alvorlighetsgrad og utfall.