Enquête sur les biomarqueurs pronostiques, les facteurs hôtes et les facteurs viraux de la COVID-19 chez les enfants

Contexte de l'encéphalopathie/encéphalite associée au COVID-19 chez les enfants Le COVID-19 provoque principalement des maladies respiratoires, telles que le croup, la bronchiolite ou la pneumonie, mais il peut également affecter le système nerveux. Selon les données de 1 695 enfants et adolescents, du 15 mars 2020 au 15 décembre 2020, hospitalisés pour COVID-19 dans 61 hôpitaux aux États-Unis, 365 (22 %) présentaient des symptômes neurologiques. La majorité des enfants (322 enfants, 88 %) avaient des symptômes neurologiques transitoires. Malheureusement, 43 d'entre eux (12 %) ont développé des affections graves mettant en jeu le pronostic vital, notamment une encéphalopathie sévère (15 enfants), une ischémie ou un accident vasculaire cérébral hémorragique (12 enfants), une infection aiguë du système nerveux central ou une encéphalomyélite aiguë disséminée (ADEM) (8 enfants), œdème cérébral aigu fulminant (4 enfants) et syndrome de Guillain-Barré (SGB) (4 enfants). Sur les 43 enfants, 11 patients (26 %) sont décédés et 40 % supplémentaires sont sortis de l'hôpital avec de nouvelles séquelles neurologiques. En Asie, Hong Kong a également connu la pandémie d'Omicron en mars. 171 (14,9%) des 1147 enfants hospitalisés pour Omicron présentaient des manifestations neurologiques. La plus fréquente était la convulsion fébrile (11,60 %), mais il y avait aussi 5 enfants (0,44 %) qui ont développé une encéphalopathie ou une encéphalite liée au coronavirus. Enfin, deux d'entre eux sont décédés de causes neurologiques : l'un d'encéphalopathie et l'autre d'œdème cérébral fulminant.

Bien que l'évolution clinique de l'encéphalite aiguë causée par le COVID-19 chez les enfants soit relativement bénigne aux États-Unis et en Europe, l'évolution clinique semble être plus sévère et fulminante à Taïwan. Il y a cinq cas d'encéphalopathie et d'encéphalite associées au COVID-19 à Hong Kong, mais les données disponibles à titre de référence sont limitées. En outre, l'évolution clinique et la physiopathologie des enfants atteints d'encéphalopathie et d'encéphalite associées au COVID-19 à Taïwan étaient inconnues, il est urgent d'avoir un projet de recherche intégré à orientation clinique.

Projets de recherche clinique sur l'encéphalopathie/encéphalite associée au COVID-19 chez l'enfant L'objectif de ce projet est

1. Analyser l'évolution clinique et classer le stade de l'encéphalopathie et de l'encéphalite associées au COVID-19 chez les enfants 2. Trouver le prédicteur clinique, le biomarqueur et la caractéristique d'imagerie dans les cas critiques d'encéphalopathie et d'encéphalite associées au COVID-19 chez les enfants 3. Pour explorer le mécanisme immunitaire de l'encéphalopathie et de l'encéphalite associées au COVID-19 chez les enfants 4. Explorer le rôle de la génétique dans l'encéphalopathie et l'encéphalite associées au COVID-19 chez les enfants 5. Explorer le rôle des variantes virales et de la co-infection dans les encéphalopathie et encéphalite chez les enfants 6. Établir des modèles animaux appropriés pour étudier la pathogenèse et la thérapeutique de l'encéphalopathie/encéphalite associée au COVID-19

Méthode : planification de cas pour l'encéphalopathie/encéphalite associée au COVID-19 chez les enfants Une surveillance active sera effectuée à l'échelle nationale pour identifier les enfants et les adolescents (âge≤ 18 ans) atteints d'une maladie liée au COVID-19 hospitalisés du 1er juillet 2022 au 28 février 2023. Les données seront enregistrées dans la base de données publique détenue par NTUH et CGMH.

Estimation incluant le numéro de patient :

110 enfants (groupe critique : 30 enfants ; groupe non critique : 80 enfants) Dont critères

1. Âge inférieur à 18 ans.
2. Un résultat positif au test SARS-CoV-2 (réaction en chaîne de la transcriptase inverse-polymérase et/ou anticorps)。
3. Enfants hospitalisés.

4. Critères de diagnostic clinique de l'encéphalite.

   Critères majeurs :

   1. . Altération de l'état mental de plus de 24 heures sans cause alternative identifiée Critères mineurs : besoin d'au moins 2 critères mineurs d'encéphalite
   1. Fièvre
   2. Saisies
   3. Signes neurologiques focaux
   4. LCR : pléocytose
   5. EEG : fond lent anormal ou décharge épileptiforme
   6. Neuroimagerie : inflammation cérébrale anormale à l'IRM *****Majeur+2 mineur : possible encéphalite ; Majeur + 3 mineur : encéphalite probable ; Biopsie cérébrale : encéphalite confirmée Critères d'exclusion

   1) Âge supérieur à 18 ans 2) Antécédents d'encéphalopathie, encéphalopathie aiguë causée par une autre étiologie, non COVID-19, retard de développement, autisme, TDAH, épilepsie et convulsions fébriles 3) Enfants non hospitalisés Les cas critiques ont été définis comme des enfants qui a été admis en unité de soins intensifs pédiatriques. Et les cas non critiques ont été définis comme les enfants admis dans le service général.

   Classification de l'encéphalopathie et de l'encéphalite associées au COVID-19 Les enfants seront classés selon les quatre diagnostics suivants : 1. Encéphalopathie (MERS, ANEC, ASED) ; 2. Encéphalite aiguë ; 3. ADEM ; 4. Œdème cérébral fulminant. La classification sera jugée et discutée par des experts en neurologie et en soins intensifs de l'équipe d'étude NTUH et CGMH (W.T.L, J.J.L et K.L.L.)

   Méthode : Contenu de la recherche sur l'encéphalopathie/encéphalite associée au COVID-19 chez les enfants Manifestations cliniques et collecte de données de laboratoire/d'imagerie Il s'agit d'une étude observationnelle prospective qui n'implique pas de traitement clinique. Nous proposons un calendrier de collecte/d'examen des échantillons en soins cliniques. Le test de laboratoire de routine en USI au jour 1, 2,3 7 comprend CBC/DC, PT/APTT, fibrinogène, d-dimère, AST/ALT, BUN/Cr, troponine-I, CPK, BNP ou NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, cholestérol, TG, CRP, PCT, IL-6, ferritine, LDH. Nous prélevons également le sérum avant l'immunothérapie (comme les IVIG, l'antagoniste de l'IL-6 (Tocilizumab) ou la thérapie pulsée à la méthylprednisolone) et PMBC (cellule mononucléaire du sang périphérique). En outre, un prélèvement de gorge, un panel Filmarray NP (selon la situation de chaque hôpital) seront également organisés. Si une ponction lombaire est effectuée, l'examen de routine du LCR comprendra la routine (WBC)/biochimie (TP, sucre, lactate)/culture/panel Filmarray ME et 1 ml de LCR sera également inversé. En terme d'examen, l'EEG, le scanner cérébral et/ou l'IRM encourageront également et dépendront de la situation de chaque hôpital. En outre, nous effectuerons également l'écho 2D et l'électrocardiogramme pour l'évaluation de la fonction cardiaque de ces patients.

   Nous effectuerons une collecte systématique de données, y compris les antécédents (tels que les prématurés, les cardiopathies congénitales, les maladies pulmonaires chroniques, l'obésité et le diabète), l'évolution de l'évolution de la maladie, les résultats des tests et examens cliniques de routine et les résultats. L'évolution de la maladie comprend les pires signes vitaux de chaque jour, le moment de commencer l'utilisation d'un médicament antivirus, d'une immunothérapie, d'un agent inotrope, d'un ventilateur, d'un anticonvulsivant et de la gestion IICP. Les résultats seront déterminés à la sortie de l'hôpital. Le résultat principal est la mortalité. Le résultat secondaire est le séjour en USI, la durée de l'hospitalisation et le résultat neurologique. Les déficits neurologiques sont définis comme une déficience grave des fonctions motrices, cognitives ou de la parole et du langage ainsi que l'épilepsie.

   Contexte du MIS-C À partir d'avril, il y a eu une grande épidémie de COVID-19 à Taïwan. L'infection par le COVID-19 a été confirmée en laboratoire dans 3 803 049 cas et environ 20 % des cas étaient des enfants, donc environ 700 000 enfants ont récemment contracté le COVID-19 à Taïwan. Plusieurs enfants ont développé un choc lié au MIS-C (syndrome inflammatoire multi-systèmes chez l'enfant) environ 1 mois après la COVID-19. Il y aurait environ 200 MIS-C à Taïwan si l'incidence de MIS-C pour 1 000 000 d'infections au COVID-19 était d'environ 300 selon les rapports récents. Étant donné que le MIS-C met la vie en danger, il est urgent de délimiter son biomarqueur pronostique, les facteurs génétiques de l'hôte, l'immunopathogenèse et la pathogenèse virale.

   L'organigramme de l'étude du MIS-C est le suivant :

   (1). TPIDA Noyau clinique pour le recrutement des cas, les données et la collecte d'échantillons L'étude clinique sera menée par la Taiwan Pediatric Infectious Disease Alliance (TPIDA), un consortium collaboratif de services de maladies infectieuses pédiatriques dans des centres médicaux tertiaires à Taiwan.

   A. Les pédiatres de TPIDA inscriront 100 à 200 cas de MIS-C à l'hôpital national pour enfants de l'université de Taiwan, à l'hôpital Chang Gung Memorial, à l'hôpital national de l'université de Taiwan Hsin-Chu Branch et Yun-Lin Branch, Chi-Mei Medical Center, National Cheng Gung University Hospital et MacKay Children Hospital après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de leurs parents ou tuteurs. Les 6 critères suivants pour le MIS-C doivent être remplis : âge de 0 à 19 ans, fièvre pendant ≥3 jours, signes cliniques d'atteinte multisystémique (au moins 2 systèmes), marqueurs élevés d'inflammation (par exemple, CRP, procalcitonine ou ferritine) , preuve d'une infection par le SRAS-CoV-2 et aucune autre cause microbienne évidente d'inflammation.

   B. Sévérité clinique La sévérité du MIS-C dépendra du degré d'inflammation, de l'atteinte cardiaque et de la présence d'un état de choc. Un MIS-C léger est défini comme sans choc, modéré comme un choc avec un score VIS inférieur à 10 et sévère comme un choc avec un score VIS égal ou supérieur à 10. [Score vasoactif-inotrope (VIS) = dose de dopamine (μg/kg/min) + Dose de dobutamine (μg/kg/min) + 10 x dose de milrinone (μg/kg/min) + 100 x dose d'épinéphrine (μg/kg/min) + 100 x dose de noradrénaline (μg/kg/min) + 10 000 x vasopressine dose (unités/kg/min)].

   C. Évaluation clinique et collecte de données Données démographiques, IMC, maladies médicales sous-jacentes, antécédents d'hospitalisation et d'infection au COVID-19, antécédents ou antécédents familiaux de maladie de Kawasaki, statut vaccinal au COVID-19 et leurs manifestations cliniques actuelles telles que fièvre, mucocutané les manifestations, la lymphadénopathie, les symptômes gastro-intestinaux, l'activité, l'appétit, le débit urinaire, le traitement comprenant l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV), les stéroïdes, les immunomodulateurs, les agents inotropes, les antibiotiques et les résultats seront recueillis.

   D. Prélèvement d'échantillons Pour le bilan ultérieur de la pathogenèse virale, des facteurs génétiques de l'hôte et de l'immunopathogenèse, les spécimens suivants seront prélevés à différents stades.

   E. Groupe de contrôle Les enfants témoins en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe ou les cas bénins de COVID-19 sans MIS-C seront également inclus pour une comparaison plus approfondie.

   F. Examen rétrospectif et prospectif des cas Les manifestations cliniques, les résultats de laboratoire, la gravité, le traitement et les résultats des cas MIS-C, collectés rétrospectivement ou inscrits de manière prospective, seront collectés et analysés pour trouver les biomarqueurs importants et les facteurs de risque associés à leur évolution clinique. la gravité et les résultats.