Onderzoek naar prognostische biomarkers, gastheerfactoren en virale factoren voor COVID-19 bij kinderen

Achtergrond voor COVID-19-geassocieerde encefalopathie/encefalitis bij kinderen De COVID-19 veroorzaakt voornamelijk luchtwegaandoeningen, zoals kroep, bronchiolitis of longontsteking, maar kan ook het zenuwstelsel aantasten. Volgens de gegevens van 1.695 kinderen en adolescenten, van 15 maart 2020 tot 15 december 2020, opgenomen in het ziekenhuis voor COVID-19 in 61 ziekenhuizen in de Verenigde Staten, bleken 365 (22%) neurologische symptomen te hebben. De meeste kinderen (322 kinderen, 88%) hadden voorbijgaande neurologische symptomen. Helaas ontwikkelden 43 van hen (12%) ernstige levensbedreigende aandoeningen, waaronder ernstige encefalopathie (15 kinderen), ischemie of hemorragische beroerte (12 kinderen), acute infectie van het centrale zenuwstelsel of acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM) (8 kinderen), acuut fulminant hersenoedeem (4 kinderen) en Guillain-Barré-syndroom (GBS) (4 kinderen). Van de 43 kinderen stierven 11 patiënten (26%) en werd nog eens 40% uit het ziekenhuis ontslagen met nieuwe neurologische gevolgen. In Azië kreeg Hongkong in maart ook te maken met de Omicron-pandemie. 171 (14,9%) van de 1147 kinderen die voor Omicron in het ziekenhuis waren opgenomen, bleken neurologische manifestaties te hebben. De meest voorkomende was de koortsstuipen (11,60%), maar er waren ook 5 kinderen (0,44%) die coronavirusgerelateerde encefalopathie of encefalitis ontwikkelden. Uiteindelijk stierven twee van hen aan neurologische oorzaken: een met encefalopathie en de andere met fulminant hersenoedeem.

Hoewel het klinische beloop van acute encefalitis veroorzaakt door COVID-19 bij kinderen relatief mild is in de Verenigde Staten en Europa, leek het klinische beloop ernstiger en heftiger te zijn in Taiwan. Er zijn vijf gevallen van COVID-19-geassocieerde encefalopathie en encefalitis in Hongkong, maar de beschikbare gegevens ter referentie zijn beperkt. Bovendien waren het klinische beloop en de pathofysiologie van kinderen met COVID-19-geassocieerde encefalopathie en encefalitis in Taiwan onbekend, er is dringend behoefte aan een klinisch georiënteerd, geïntegreerd onderzoeksproject.

Klinische onderzoeksprojecten voor COVID-19 geassocieerde encefalopathie/encefalitis bij kinderen Het doel van dit project is

1. Het klinische beloop analyseren en het stadium van COVID-19-geassocieerde encefalopathie en encefalitis bij kinderen classificeren 2. De klinische voorspeller, biomarker en beeldvormingskenmerk vinden in kritieke gevallen van COVID-19-geassocieerde encefalopathie en encefalitis bij kinderen 3. Om het immuunmechanisme van COVID-19-geassocieerde encefalopathie en encefalitis bij kinderen onderzoeken 4. De rol onderzoeken van genetica bij COVID-19-geassocieerde encefalopathie en encefalitis bij kinderen encefalopathie en encefalitis bij kinderen 6. De juiste diermodellen opstellen voor het bestuderen van de pathogenese en therapieën voor COVID-19-geassocieerde encefalopathie/encefalitis

Methode: casusplanning voor COVID-19-geassocieerde encefalopathie/encefalitis bij kinderen Er zal landelijk actieve surveillance worden uitgevoerd om kinderen en adolescenten (leeftijd ≤18 jaar) met COVID-19-gerelateerde ziekte te identificeren die in het ziekenhuis zijn opgenomen van 1 juli 2022 tot 28 februari 2023. De gegevens worden geregistreerd in de openbare database van NTUH en CGMH.

Geschat inclusief patiëntnummer:

110 kinderen (kritische groep: 30 kinderen; niet-kritische groep: 80 kinderen) Inclusief criteria

1. Leeftijd jonger dan 18 jaar.
2. Een positief SARS-CoV-2-testresultaat (reverse transcriptase-polymerase kettingreactie en/of antilichaam).
3. Gehospitaliseerde kinderen.

4. Klinische diagnostische criteria voor encefalitis.

   Belangrijkste criteria:

   1. . Veranderde mentale toestand gedurende meer dan 24 uur zonder geïdentificeerde alternatieve oorzaak Minor criteria: minimaal 2 minor criteria nodig voor encefalitis
   1. Koorts
   2. Aanvallen
   3. Focale neurologische symptomen
   4. CSF: pleiocytose
   5. EEG: abnormaal langzame achtergrond of epileptiforme ontlading
   6. Neuroimaging: abnormale hersenontsteking op MRI *****Major+2 minor: mogelijke encefalitis; Major+3 minor: waarschijnlijke encefalitis; Hersenbiopsie: bevestigde encefalitis Uitsluitingscriteria

   1) Leeftijd ouder dan 18 jaar 2) Voorgeschiedenis van encefalopathie, acute encefalopathie veroorzaakt door een andere etiologie, niet COVID-19, ontwikkelingsachterstand, autisme, ADHD, epilepsie en koortsstuipen 3) Niet-gehospitaliseerde kinderen Kritiek geval werd gedefinieerd als kinderen die op de kinder-intensive care is opgenomen. En niet-kritieke gevallen werden gedefinieerd als kinderen die op de algemene afdeling werden opgenomen.

   Classificatie van COVID-19-geassocieerde encefalopathie en encefalitis Kinderen worden ingedeeld in de volgende vier diagnoses: 1. Encefalopathie (MERS, ANEC, ASED); 2. Acute encefalitis; 3. ADEM; 4. Fulminant hersenoedeem. De classificatie zal worden beoordeeld en besproken door neurologie- en intensive care-experts van het NTUH- en CGMH-studieteam (W.T.L, J.J.L en K.L.L.)

   Methode: Onderzoeksinhoud voor COVID-19-geassocieerde encefalopathie/encefalitis bij kinderen Klinische manifestaties en laboratorium-/beeldvormingsgegevensverzameling Dit is een prospectieve observationele studie zonder klinische behandeling. We stellen een schema voor voor het verzamelen / onderzoeken van monsters in de klinische zorg. De routinematige ICU-laboratoriumtest op dag 1, 2, 3 7 omvat CBC/DC, PT/APTT, fibrinogeen, d-dimeer, AST/ALT, BUN/Cr, troponine-I, CPK, BNP of NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, cholesterol, TG, CRP, PCT, IL-6, Ferritin, LDH. We verzamelen ook het serum voorafgaand aan immunotherapie (zoals IVIG, IL-6-antagonist (Tocilizumab) of methylprednisolon-pulstherapie) en PMBC (perifere mononucleaire bloedcellen). Daarnaast wordt ook een keeluitstrijkje, Filmarray NP-panel (afhankelijk van de situatie per ziekenhuis) geregeld. Als er een lumbale punctie wordt uitgevoerd, omvat routinematig CSF-onderzoek routinematig (WBC)/biochemie (TP, suiker, lactaat)/kweek/Filmarray ME-panel en wordt 1 ml CSF ook omgekeerd. Wat onderzoek betreft, zullen EEG, hersen-CT en/of MRI ook stimulerend zijn en afhankelijk zijn van de situatie van elk ziekenhuis. Daarnaast zullen we ook de 2D-echo en ECG uitvoeren voor evaluatie van de hartfunctie van deze patiënten.

   We zullen systematische gegevensverzameling uitvoeren, inclusief voorgeschiedenis (zoals vroeggeboorte, aangeboren hartaandoeningen, chronische longaandoeningen, obesitas en DM), de evolutie van het ziekteverloop, de resultaten van routinematige klinische tests en onderzoeken en de uitkomst. Het ziekteverloop omvat de slechtere vitale functies van elke dag, tijd om te beginnen met het gebruik van antivirusgeneesmiddelen, immunotherapie, inotrope middelen, beademingsapparatuur, anticonvulsiva en IICP-behandeling. De resultaten worden bepaald bij ontslag uit het ziekenhuis. Het primaire resultaat is sterfte. De secundaire uitkomstmaat is het verblijf op de IC, de duur van de ziekenhuisopname en de neurologische uitkomst. Neurologische tekorten worden gedefinieerd als grove stoornissen in motorische, cognitieve of spraak- en taalfuncties, evenals epilepsie.

   Achtergrond voor MIS-C Vanaf april was er een grote uitbraak van COVID-19 in Taiwan. Infectie met COVID-19 werd in het laboratorium bevestigd in 3.803.049 gevallen en ongeveer 20% van de gevallen waren kinderen, dus ongeveer 700.000 kinderen kregen onlangs COVID-19 in Taiwan. Verschillende kinderen ontwikkelden ongeveer 1 maand na COVID-19 een aan MIS-C (multi-system inflammatory syndrome in children) gerelateerde shock. Er zouden ongeveer 200 MIS-C in Taiwan zijn als de incidentie van MIS-C per 1.000.000 COVID-19-infecties volgens de recente rapporten rond de 300 ligt. Aangezien MIS-C levensbedreigend is, is het dringend nodig om de prognostische biomarker, gastheergenetische factoren, immunopathogenese en virale pathogenese af te bakenen.

   Het studiestroomschema van MIS-C is als volgt:

   (1). TPIDA Klinische kern voor casusregistratie, gegevens en monsterverzameling De klinische studie zal worden uitgevoerd door de Taiwan Pediatric Infectious Disease Alliance (TPIDA), een samenwerkingsverband van afdelingen voor pediatrische infectieziekten in tertiaire medische centra in Taiwan.

   A. Kinderartsen van TPIDA zullen 100 tot 200 gevallen van MIS-C inschrijven bij National Taiwan University Children Hospital, Chang Gung Memorial Hospital, National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch en Yun-Lin Branch, Chi-Mei Medical Center, National Cheng Gung Universitair Ziekenhuis en MacKay Kinderziekenhuis nadat de schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen van hun ouders of voogden. Er moet aan de volgende 6 criteria voor MIS-C worden voldaan: leeftijd van 0 tot 19 jaar, koorts gedurende ≥3 dagen, klinische tekenen van betrokkenheid van meerdere systemen (minstens 2 systemen), verhoogde markers van ontsteking (bijv. CRP, procalcitonine of ferritine) , bewijs van SARS-CoV-2-infectie en geen andere duidelijke microbiële oorzaak van ontsteking.

   B. Klinische ernst De ernst van MIS-C is afhankelijk van de mate van ontsteking, betrokkenheid van het hart en de aanwezigheid van shock. Milde MIS-C wordt gedefinieerd als zonder shock, matig als shock met een VIS-score van minder dan 10, en ernstig als shock met een VIS-score van 10 of hoger. + Dobutamine dosis (μg/kg/min) + 10 x Milrinon dosis (μg/kg/min) + 100 x Epinefrine dosis (μg/kg/min) + 100 x Noradrenaline dosis (μg/kg/min) + 10.000 x Vasopressine dosis (eenheden/kg/min)].

   C. Klinische beoordeling en gegevensverzameling Demografie, BMI, onderliggende medische aandoeningen, voorgeschiedenis van ziekenhuisopname en COVID-19-infectie, voorgeschiedenis of familiegeschiedenis van de ziekte van Kawasaki, COVID-19-vaccinatiestatus en hun huidige klinische manifestaties zoals koorts, mucocutane manifestaties, lymfadenopathie, gastro-intestinale symptomen, activiteit, eetlust, urineproductie, behandeling inclusief intraveneuze immunoglobuline (IVIG), steroïden, immunomodulatoren, inotrope middelen, antibiotica en uitkomst worden verzameld.

   D. Monsterafname Voor de daaropvolgende opwerking van virale pathogenese, gastheergenetische factoren en immunopathogenese, zullen de volgende monsters in verschillende stadia worden verzameld.

   E. Controlegroep Op leeftijd en geslacht afgestemde gezonde controlekinderen of milde COVID-19-gevallen zonder MIS-C zullen ook worden opgenomen voor verdere vergelijking.

   F. Retrospectief en prospectief casusoverzicht De klinische manifestaties, laboratoriumbevindingen, ernst, behandeling en uitkomsten van de MIS-C-gevallen, hetzij retrospectief verzameld of prospectief geregistreerd, zullen worden verzameld en geanalyseerd om de belangrijke biomarkers en risicofactoren te vinden die verband houden met hun klinische ernst en resultaten.