Undersøgelse af prognostiske biomarkører, værtsfaktorer og virale faktorer for COVID-19 hos børn

Baggrund for COVID-19 associeret encefalopati/encephalitis hos børn COVID-19 forårsager primært luftvejssygdomme, såsom kryds, bronchiolitis eller lungebetændelse, men det kan også påvirke nervesystemet. Ifølge data fra 1.695 børn og unge, fra 15. marts 2020 til 15. december 2020, indlagt for COVID-19 på 61 hospitaler i USA, blev 365 (22%) fundet at have neurologiske symptomer. De fleste børn (322 børn, 88%) havde forbigående neurologiske symptomer. Desværre udviklede 43 af dem (12%) alvorlige livstruende tilstande, herunder svær encefalopati (15 børn), iskæmi eller hæmoragisk slagtilfælde (12 børn), akut infektion i centralnervesystemet eller akut dissemineret encephalomyelitis (ADEM) (8 børn), akut fulminant cerebralt ødem (4 børn) og Guillain-Barré syndrom (GBS) (4 børn). Af de 43 børn døde 11 patienter (26%), og yderligere 40% blev udskrevet fra hospitalet med nye neurologiske følgesygdomme. I Asien oplevede Hongkong også Omicron-pandemien i marts. 171 (14,9%) af 1147 børn indlagt for Omicron viste sig at have neurologiske manifestationer. Det mest almindelige var feberkramper (11,60 %), men der var også 5 børn (0,44 %), som udviklede coronavirus-relateret encefalopati eller encephalitis. Endelig døde to af dem af neurologiske årsager: den ene med encefalopati og den anden med fulminant cerebralt ødem.

Selvom det kliniske forløb af akut hjernebetændelse forårsaget af COVID-19 hos børn er relativt mildt i USA og Europa, så det kliniske forløb ud til at være mere alvorligt og fulminerende i Taiwan. Der er fem tilfælde af COVID-19-associeret encefalopati og encephalitis i Hong Kong, men de tilgængelige data er begrænsede. Desuden var det kliniske forløb og patofysiologi for børn med COVID-19 associeret encefalopati og encephalitis i Taiwan ukendt, det har et presserende behov for et klinisk orienteret, integreret forskningsprojekt.

Kliniske forskningsprojekter for COVID-19 associeret encefalopati/encephalitis hos børn Formålet med dette projekt er

1. At analysere det kliniske forløb og klassificere stadiet af COVID-19 associeret encefalopati og encephalitis hos børn 2. At finde den kliniske prædiktor, biomarkør og billeddiagnostik i kritiske tilfælde af COVID-19 associeret encephalopati og encephalitis hos børn 3. At udforske immunmekanismen for COVID-19 associeret encefalopati og encephalitis hos børn 4. At udforske genetikkens rolle i COVID-19 associeret encephalopati og encephalitis hos børn 5. At udforske rollen af ​​virale varianter og co-infektion i COVID-19 associeret encefalopati og encephalitis hos børn 6. At etablere ordentlige dyremodeller til at studere patogenesen og terapien for COVID-19 associeret encefalopati/encephalitis

Metode: Caseplanlægning for COVID-19 associeret encefalopati/encephalitis hos børn Aktiv overvågning vil blive udført nationalt for at identificere børn og unge (alder ≤18 år) med COVID-19 relateret sygdom indlagt fra 01. juli 2022 til 28. februar 2023. Dataene vil blive registreret i den offentlige database, som NTUH og CGMH opbevarer.

Estimeret inklusive patientnummer:

110 børn (kritisk gruppe: 30 børn; ikke-kritisk gruppe: 80 børn) Inklusive kriterier

1. Alder under 18 år.
2. Et positivt SARS-CoV-2-testresultat (omvendt transkriptase-polymerase-kædereaktion og/eller antistof).
3. Indlagte børn.

4. Kliniske diagnostiske kriterier for encephalitis.

   Vigtigste kriterier:

   1. . Ændret mental status mere end 24 timer uden alternativ årsag identificeret Mindre kriterier: brug for mindst 2 mindre kriterier for encephalitis
   1. Feber
   2. Anfald
   3. Fokale neurologiske tegn
   4. CSF: pleocytose
   5. EEG: unormal langsom baggrund eller epileptiform udflåd
   6. Neuroimaging: unormal hjernebetændelse på MR *****Større+2 mindre: mulig hjernebetændelse; Major+3 mindre: sandsynlig encephalitis; Hjernebiopsi: bekræftet encephalitis udelukkelseskriterier

   1) Alder over 18 år 2) Tidligere encefalopati, akut encefalopati forårsaget af anden ætiologi, ikke COVID-19, udviklingsforsinkelse, autisme, ADHD, epilepsi og feberkramper 3) Ikke-indlagte børn Kritisk tilfælde blev defineret som børn som er indlagt på pædiatrisk intensivafdeling. Og ikke-kritisk tilfælde blev defineret som børn, der blev indlagt på almen afdeling.

   Klassificering af COVID-19 associeret encefalopati og encephalitis Børn vil blive klassificeret som følgende fire diagnoser: 1. Encefalopati (MERS, ANEC, ASED); 2. Akut encephalitis; 3. ADEM; 4. Fulminant cerebralt ødem. Klassifikationen vil blive bedømt og diskuteret af neurologiske og kritiske eksperter på NTUH- og CGMH-studieteamet (W.T.L, J.J.L og K.L.L.)

   Metode: Forskningsindhold for COVID-19 associeret encefalopati/encephalitis hos børn Kliniske manifestationer og laboratorie-/billeddannelsesdataindsamling Dette er et prospektivt observationsstudie, der ikke involverer klinisk behandling. Vi foreslår en tidsplan for prøvetagning/undersøgelse i klinisk pleje. Den rutinemæssige ICU laboratorietest på dag 1, 2,3 7 inkluderer CBC/DC, PT/APTT, Fibrinogen, d-dimer, AST/ALT, BUN/Cr, Troponin-I, CPK, BNP eller NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, kolesterol, TG, CRP, PCT, IL-6, Ferritin, LDH. Vi indsamler også serum før immunterapi (såsom IVIG, IL-6 antagonist (Tocilizumab) eller methylprednisolon pulsbehandling) og PMBC (perifer blod mononukleær celle). Derudover vil der også blive arrangeret en halspodning, Filmarray NP-panel (afhænger af situationen på hvert hospital). Hvis der udføres lumbalpunktur, vil rutinemæssig CSF-undersøgelse omfatte rutine (WBC)/biokemi (TP, sukker, laktat)/kultur/Filmarray ME-panel og 1 ml CSF vil også være omvendt. Med hensyn til undersøgelsen vil EEG, hjerne-CT og/eller MR også opmuntre og afhænge af situationen på hvert hospital. Derudover vil vi også udføre 2D ekko og EKG til evaluering af hjertefunktionen hos disse patienter.

   Vi vil udføre systematisk dataindsamling, herunder tidligere historie (såsom præmature, medfødt hjertesygdom, kronisk lungesygdom, fedme og DM), udviklingen af ​​sygdomsforløbet, resultaterne af rutinemæssige kliniske tests og undersøgelser og udfald. Sygdomsforløbet omfatter de værre vitale tegn på hver dag, tid til at begynde brug af antiviruslægemiddel, immunterapi, inotropt middel, ventilator, antikonvulsiv og IICP-behandling. Resultatet vil blive fastlagt ved udskrivelsen. Det primære resultat er dødelighed. Det sekundære resultat er intensivophold, varighed af indlæggelse og neurologisk udfald. Neurologiske underskud er defineret som grov svækkelse af motoriske, kognitive eller tale- og sprogfunktioner samt epilepsi.

   Baggrund for MIS-C Fra denne april var der et stort COVID-19-udbrud i Taiwan. Infektion med COVID-19 blev laboratoriebekræftet i 3.803.049 tilfælde, og omkring 20% ​​af tilfældene var børn, så omkring 700.000 børn fik COVID-19 for nylig i Taiwan. Adskillige børn udviklede MIS-C (multi-system inflammatorisk syndrom hos børn)-relateret shock omkring 1 måned efter COVID-19. Der ville være omkring 200 MIS-C i Taiwan, hvis forekomsten af ​​MIS-C pr. 1.000.000 COVID-19-infektioner er omkring 300 ifølge de seneste rapporter. Da MIS-C er livstruende, er det presserende at afgrænse dens prognostiske biomarkør, værtsgenetiske faktorer, immunopatogenese og viral patogenese.

   Studieflowdiagrammet for MIS-C er følgende:

   (1). TPIDA Klinisk kerne for sagsregistrering, data og prøveindsamling Det kliniske studie vil blive udført af Taiwan Pediatric Infectious Disease Alliance (TPIDA), et samarbejdskonsortium af afdelinger for pædiatriske infektionssygdomme i tertiære medicinske centre i Taiwan.

   A. Børnelæger fra TPIDA vil tilmelde 100 til 200 tilfælde af MIS-C på National Taiwan University Children Hospital, Chang Gung Memorial Hospital, National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch og Yun-Lin Branch, Chi-Mei Medical Center, National Cheng Gung Universitetshospitalet og MacKay Children Hospital efter skriftligt informeret samtykke er indhentet fra deres forældre eller værger. Følgende 6 kriterier for MIS-C skal være opfyldt: alder 0 til 19 år, feber i ≥3 dage, kliniske tegn på multisystem involvering (mindst 2 systemer), forhøjede markører for inflammation (f.eks. CRP, procalcitonin eller ferritin) , bevis for SARS-CoV-2-infektion og ingen anden åbenlys mikrobiel årsag til betændelse.

   B. Klinisk sværhedsgrad Sværhedsgraden af ​​MIS-C vil være afhængig af graden af ​​inflammation, hjerteinvolvering og tilstedeværelsen af ​​shock. Mild MIS-C er defineret som uden shock, moderat som shock med VIS-score mindre end 10 og svær som shock med VIS-score lig med eller over 10. [Vasoactive-Inotropic Score (VIS) = Dopamindosis (μg/kg/min) + Dobutamin-dosis (μg/kg/min) + 10 x Milrinon-dosis (μg/kg/min) + 100 x Epinephrin-dosis (μg/kg/min) + 100 x Norepinephrin-dosis (μg/kg/min) + 10.000 x Vasopressin dosis (enheder/kg/min)].

   C. Klinisk vurdering og dataindsamling Demografi, BMI, underliggende medicinske sygdomme, tidligere indlæggelseshistorie og COVID-19-infektion, tidligere historie eller familiehistorie med Kawasakis sygdom, COVID-19-vaccinationsstatus og deres aktuelle kliniske manifestationer såsom feber, slimhinder manifestationer, lymfadenopati, gastrointestinale symptomer, aktivitet, appetit, urinproduktion, behandling inklusive intravenøst ​​immunglobulin (IVIG), steroid, immunmodulatorer, inotrope midler, antibiotika og udfald vil blive indsamlet.

   D. Prøveindsamling Til den efterfølgende oparbejdning af viral patogenese, værtsgenetiske faktorer og immunopatogenese vil følgende prøver blive indsamlet på forskellige stadier.

   E. Kontrolgruppe Alders- og kønsmatchede raske kontrolbørn eller milde COVID-19 tilfælde uden MIS-C vil også blive inkluderet til yderligere sammenligning.

   F. Retrospektiv og prospektiv casegennemgang De kliniske manifestationer, laboratoriefund, sværhedsgrad, behandling og resultater af MIS-C-tilfældene, enten retrospektivt indsamlet eller prospektivt tilmeldt, vil blive indsamlet og analyseret for at finde de vigtige biomarkører og risikofaktorer forbundet med deres kliniske sværhedsgrad og resultater.