Investigação de Biomarcadores Prognósticos, Fatores Hospedeiros e Fatores Virais para COVID-19 em Crianças

Antecedentes da encefalopatia/encefalite associada ao COVID-19 em crianças O COVID-19 causa principalmente doenças respiratórias, como crupe, bronquiolite ou pneumonia, mas também pode afetar o sistema nervoso. De acordo com os dados de 1.695 crianças e adolescentes, de 15 de março de 2020 a 15 de dezembro de 2020, internados por COVID-19 em 61 hospitais nos Estados Unidos, 365 (22%) apresentavam sintomas neurológicos. A maioria das crianças (322 crianças, 88%) apresentou sintomas neurológicos transitórios. Infelizmente, 43 deles (12%) desenvolveram condições graves com risco de vida, incluindo encefalopatia grave (15 crianças), isquemia ou acidente vascular cerebral hemorrágico (12 crianças), infecção aguda do sistema nervoso central ou encefalomielite aguda disseminada (ADEM) (8 crianças), edema cerebral agudo fulminante (4 crianças) e síndrome de Guillain-Barré (GBS) (4 crianças). Das 43 crianças, 11 pacientes (26%) faleceram e outros 40% tiveram alta hospitalar com novas sequelas neurológicas. Na Ásia, Hong Kong também experimentou a pandemia Omicron em março. 171 (14,9%) das 1.147 crianças hospitalizadas por Omicron apresentaram manifestações neurológicas. A mais comum foi a convulsão febril (11,60%), mas também houve 5 crianças (0,44%) que desenvolveram encefalopatia ou encefalite relacionada ao coronavírus. Finalmente, dois deles morreram de causas neurológicas: um com encefalopatia e outro com edema cerebral fulminante.

Embora o curso clínico da encefalite aguda causada por COVID-19 em crianças seja relativamente leve nos Estados Unidos e na Europa, o curso clínico parecia ser mais grave e fulminante em Taiwan. Existem cinco casos de encefalopatia e encefalite associados ao COVID-19 em Hong Kong, mas os dados disponíveis para referência são limitados. Além disso, o curso clínico e a fisiopatologia de crianças com encefalopatia e encefalite associadas ao COVID-19 em Taiwan eram desconhecidos, necessitando urgentemente de um projeto de pesquisa integrado e orientado clinicamente.

Projetos de pesquisa clínica para encefalopatia/encefalite associada à COVID-19 em crianças O objetivo deste projeto é

1. Analisar o curso clínico e classificar o estágio da encefalopatia e encefalite associadas à COVID-19 em crianças 2. Encontrar o preditor clínico, biomarcador e característica de imagem em caso crítico de encefalopatia e encefalite associadas à COVID-19 em crianças 3. Para explorar o mecanismo imunológico da encefalopatia e encefalite associadas à COVID-19 em crianças 4. Explorar o papel da genética na encefalopatia e encefalite associadas à COVID-19 em crianças 5. Explorar o papel das variantes virais e da coinfecção na infecção associada à COVID-19 encefalopatia e encefalite em crianças 6. Estabelecer modelos animais adequados para estudar a patogênese e a terapêutica da encefalopatia/encefalite associada à COVID-19

Método: planejamento de caso de encefalopatia/encefalite associada à COVID-19 em crianças A vigilância ativa será realizada nacionalmente para identificar crianças e adolescentes (idade ≤18 anos) com doença relacionada à COVID-19 hospitalizadas de 01 de julho de 2022 a 28 de fevereiro de 2023. Os dados serão registrados no banco de dados público mantido pela NTUH e CGMH.

Estimado incluindo o número de pacientes:

110 crianças (grupo crítico: 30 crianças; grupo não crítico: 80 crianças) Incluindo critérios

1. Idade inferior a 18 anos.
2. Um resultado positivo do teste SARS-CoV-2 (reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa e/ou anticorpo)。
3. Crianças hospitalizadas.

4. Critérios diagnósticos clínicos para encefalite.

   Critérios principais:

   1. . Estado mental alterado por mais de 24 horas sem causa alternativa identificada Critérios menores: necessidade de pelo menos 2 critérios menores para encefalite
   1. Febre
   2. convulsões
   3. Sinais neurológicos focais
   4. LCR: pleocitose
   5. EEG: fundo lento anormal ou descarga epileptiforme
   6. Neuroimagem: inflamação cerebral anormal na RM *****Maior+2 menor: possível encefalite; Maior+3 menor: provável encefalite; Biópsia cerebral: encefalite confirmada Critérios de exclusão

   1) Idade superior a 18 anos 2) História prévia de encefalopatia, encefalopatia aguda causada por outra etiologia, não COVID-19, atraso no desenvolvimento, autismo, TDAH, epilepsia e convulsão febril 3) Crianças não hospitalizadas Caso crítico foi definido como crianças que internaram na unidade de terapia intensiva pediátrica. E o caso não crítico foi definido como crianças que internaram na enfermaria geral.

   Classificação de encefalopatia e encefalite associadas à COVID-19 As crianças serão classificadas com os seguintes quatro diagnósticos: 1. Encefalopatia (MERS, ANEC, ASED); 2. Encefalite aguda; 3. ADEM; 4. Edema cerebral fulminante. A classificação será julgada e discutida por especialistas em neurologia e cuidados intensivos da equipe de estudo NTUH e CGMH (W.T.L, J.J.L e K.L.L.)

   Método: Conteúdo da pesquisa de encefalopatia/encefalite associada à COVID-19 em crianças Manifestações clínicas e coleta de dados laboratoriais/de imagem Este é um estudo observacional prospectivo que não envolve tratamento clínico. Propomos um cronograma para coleta/exame de amostra em atendimento clínico. Os exames laboratoriais de rotina da UTI no dia 1, 2,3 7 incluem CBC/DC, PT/APTT, fibrinogênio, d-dímero, AST/ALT, BUN/Cr, troponina-I, CPK, BNP ou NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, colesterol, TG, CRP, PCT, IL-6, Ferritina, LDH. Também coletamos o soro antes da imunoterapia (como IVIG, antagonista de IL-6 (Tocilizumab) ou pulsoterapia com metilprednisolona) e PMBC (célula mononuclear do sangue periférico). Além disso, swab de garganta, painel Filmarray NP (depende da situação de cada hospital) também será providenciado. Se a punção lombar for realizada, a pesquisa de rotina do LCR incluirá rotina (WBC)/bioquímica (TP, açúcar, lactato)/cultura/painel Filmarray ME e 1 ml de LCR também será reverso. Em termos de exame, EEG, tomografia cerebral e/ou ressonância magnética também irão encorajar e dependem da situação de cada hospital. Além disso, também realizaremos eco 2D e ECG para avaliação da função cardíaca desses pacientes.

   Faremos coleta sistemática de dados, incluindo história pregressa (como pré-termo, cardiopatia congênita, doença pulmonar crônica, obesidade e DM), evolução do curso da doença, resultados de exames e exames clínicos de rotina e evolução. O curso da doença inclui os piores sinais vitais de cada dia, hora de iniciar o uso de medicamento antivírus, imunoterapia, agente inotrópico, ventilador, anticonvulsivante e manejo do IICP. Os resultados serão determinados na alta hospitalar. O desfecho primário é a mortalidade. O desfecho secundário é permanência na UTI, duração da internação e desfecho neurológico. Déficits neurológicos são definidos como comprometimento grosseiro nas funções motora, cognitiva ou de fala e linguagem, bem como epilepsia.

   Histórico do MIS-C A partir de abril, houve um grande surto de COVID-19 em Taiwan. A infecção por COVID-19 foi confirmada em laboratório em 3.803.049 casos e cerca de 20% dos casos eram crianças, portanto, cerca de 700.000 crianças contraíram COVID-19 recentemente em Taiwan. Várias crianças desenvolveram choque relacionado a MIS-C (síndrome inflamatória multissistêmica em crianças) cerca de 1 mês após o COVID-19. Haveria cerca de 200 MIS-C em Taiwan se a incidência de MIS-C por 1.000.000 infecções por COVID-19 for de cerca de 300, de acordo com relatórios recentes. Como o MIS-C é uma ameaça à vida, é urgente delinear seu biomarcador prognóstico, fatores genéticos do hospedeiro, imunopatogênese e patogênese viral.

   O fluxograma de estudo do MIS-C é o seguinte:

   (1). Núcleo clínico TPIDA para inscrição de casos, dados e coleta de amostras O estudo clínico será conduzido pela Aliança de Doenças Infecciosas Pediátricas de Taiwan (TPIDA), um consórcio colaborativo de departamentos de doenças infecciosas pediátricas em centros médicos terciários em Taiwan.

   A. Os pediatras do TPIDA registrarão 100 a 200 casos de MIS-C no Hospital Infantil da Universidade Nacional de Taiwan, Hospital Memorial Chang Gung, Ramo Hsin-Chu e Ramo Yun-Lin do Hospital Universitário Nacional de Taiwan, Chi-Mei Medical Center, National Cheng Gung University Hospital e MacKay Children Hospital após o consentimento informado por escrito de seus pais ou responsáveis. Os 6 critérios a seguir para MIS-C devem ser atendidos: idade de 0 a 19 anos, febre por ≥3 dias, sinais clínicos de envolvimento multissistêmico (pelo menos 2 sistemas), marcadores elevados de inflamação (por exemplo, PCR, procalcitonina ou ferritina) , evidência de infecção por SARS-CoV-2 e nenhuma outra causa microbiana óbvia de inflamação.

   B. Gravidade clínica A gravidade do MIS-C dependerá do grau de inflamação, envolvimento cardíaco e presença de choque. MIS-C leve é ​​definido como sem choque, moderado como choque com pontuação VIS menor que 10 e grave como choque com pontuação VIS igual ou superior a 10. [Pontuação Vasoativa-Inotrópica (VIS) = dose de dopamina (μg/kg/min) + Dobutamina (μg/kg/min) + 10 x Milrinona (μg/kg/min) + 100 x Epinefrina (μg/kg/min) + 100 x Norepinefrina (μg/kg/min) + 10.000 x Vasopressina dose (unidades/kg/min)].

   C. Avaliação clínica e coleta de dados Dados demográficos, IMC, doenças médicas subjacentes, histórico de hospitalização e infecção por COVID-19, histórico ou histórico familiar de doença de Kawasaki, situação de vacinação contra COVID-19 e suas manifestações clínicas atuais, como febre, mucocutânea manifestações, linfadenopatia, sintomas gastrointestinais, atividade, apetite, produção de urina, tratamento incluindo imunoglobulina intravenosa (IVIG), esteroides, imunomoduladores, agentes inotrópicos, antibióticos e resultados serão coletados.

   D. Coleta de amostras Para o estudo subseqüente da patogênese viral, fatores genéticos do hospedeiro e imunopatogênese, as seguintes amostras serão coletadas em diferentes estágios.

   E. Grupo de controle Crianças de controle saudáveis ​​pareadas por idade e sexo ou casos leves de COVID-19 sem MIS-C também serão incluídos para comparação posterior.

   F. Revisão retrospectiva e prospectiva do caso As manifestações clínicas, achados laboratoriais, gravidade, tratamento e resultados dos casos MIS-C, coletados retrospectivamente ou inscritos prospectivamente, serão coletados e analisados ​​para encontrar os biomarcadores importantes e fatores de risco associados com sua clínica gravidade e resultados.