Untersuchung von prognostischen Biomarkern, Wirtsfaktoren und viralen Faktoren für COVID-19 bei Kindern

Hintergrund für COVID-19-assoziierte Enzephalopathie/Enzephalitis bei Kindern COVID-19 verursacht in erster Linie Atemwegserkrankungen wie Krupp, Bronchiolitis oder Lungenentzündung, kann aber auch das Nervensystem beeinträchtigen. Nach den Daten von 1.695 Kindern und Jugendlichen, die vom 15. März 2020 bis zum 15. Dezember 2020 wegen COVID-19 in 61 Krankenhäusern in den Vereinigten Staaten ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden bei 365 (22 %) neurologische Symptome festgestellt. Die Mehrheit der Kinder (322 Kinder, 88 %) hatte vorübergehende neurologische Symptome. Leider entwickelten 43 von ihnen (12 %) schwere lebensbedrohliche Zustände, darunter schwere Enzephalopathie (15 Kinder), Ischämie oder hämorrhagischer Schlaganfall (12 Kinder), akute Infektion des Zentralnervensystems oder akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) (8 Kinder). akutes fulminantes Hirnödem (4 Kinder) und Guillain-Barré-Syndrom (GBS) (4 Kinder). Von den 43 Kindern starben 11 Patienten (26%) und weitere 40% wurden mit neuen neurologischen Folgeerscheinungen aus dem Krankenhaus entlassen. In Asien erlebte Hongkong im März auch die Omicron-Pandemie. Bei 171 (14,9 %) von 1147 wegen Omicron hospitalisierten Kindern wurden neurologische Manifestationen festgestellt. Am häufigsten war der Fieberkrampf (11,60 %), aber es gab auch 5 Kinder (0,44 %), die eine Coronavirus-bedingte Enzephalopathie oder Enzephalitis entwickelten. Schließlich starben zwei von ihnen an neurologischen Ursachen: einer mit Enzephalopathie und der andere mit fulminantem Hirnödem.

Obwohl der klinische Verlauf der durch COVID-19 verursachten akuten Enzephalitis bei Kindern in den Vereinigten Staaten und Europa relativ mild ist, schien der klinische Verlauf in Taiwan schwerwiegender und fulminanter zu sein. Es gibt fünf Fälle von COVID-19-assoziierter Enzephalopathie und Enzephalitis in Hongkong, aber die als Referenz verfügbaren Daten sind begrenzt. Abgesehen davon, dass der klinische Verlauf und die Pathophysiologie von Kindern mit COVID-19-assoziierter Enzephalopathie und Enzephalitis in Taiwan unbekannt waren, bedarf es dringend eines klinisch orientierten, integrierten Forschungsprojekts.

Klinische Forschungsprojekte für COVID-19-assoziierte Enzephalopathie/Enzephalitis bei Kindern Das Ziel dieses Projekts ist

1. Analyse des klinischen Verlaufs und Klassifizierung des Stadiums von COVID-19-assoziierter Enzephalopathie und Enzephalitis bei Kindern 2. Ermittlung des klinischen Prädiktors, Biomarkers und Bildgebungsmerkmals in kritischen Fällen von COVID-19-assoziierter Enzephalopathie und Enzephalitis bei Kindern 3. To Untersuchung des Immunmechanismus von COVID-19-assoziierter Enzephalopathie und Enzephalitis bei Kindern 4. Untersuchung der Rolle der Genetik bei COVID-19-assoziierter Enzephalopathie und Enzephalitis bei Kindern 5. Untersuchung der Rolle von Virusvarianten und Koinfektionen bei COVID-19-assoziierten Enzephalopathie und Enzephalitis bei Kindern 6. Etablierung geeigneter Tiermodelle zur Untersuchung der Pathogenese und Therapeutika für COVID-19-assoziierte Enzephalopathie/Enzephalitis

Methode: Fallplanung für COVID-19-assoziierte Enzephalopathie/Enzephalitis bei Kindern Eine aktive Überwachung wird national durchgeführt, um Kinder und Jugendliche (Alter ≤ 18 Jahre) mit einer COVID-19-bedingten Krankheit zu identifizieren, die vom 1. Juli 2022 bis zum 28. Februar 2023 ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Daten werden in der öffentlichen Datenbank von NTUH und CGMH registriert.

Geschätzt inklusive Patientenzahl:

110 Kinder (kritische Gruppe: 30 Kinder; unkritische Gruppe: 80 Kinder) Inklusive Kriterien

1. Alter unter 18 Jahren.
2. Ein positives SARS-CoV-2-Testergebnis (reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion und/oder Antikörper)。
3. Hospitalisierte Kinder.

4. Klinische diagnostische Kriterien für Enzephalitis.

   Hauptkriterien:

   1. . Veränderter Geisteszustand länger als 24 Stunden ohne identifizierte alternative Ursache Nebenkriterien: Mindestens 2 Nebenkriterien für Enzephalitis sind erforderlich
   1. Fieber
   2. Krampfanfälle
   3. Fokale neurologische Zeichen
   4. Liquor: Pleozytose
   5. EEG: anormaler langsamer Hintergrund oder epileptiforme Entladung
   6. Neuroimaging: anormale Gehirnentzündung im MRT *****Major+2 Minor: mögliche Enzephalitis; Major + 3 Minor: wahrscheinlich Enzephalitis; Hirnbiopsie: bestätigte Enzephalitis Ausschlusskriterien

   1) Alter über 18 Jahre 2) Vorgeschichte von Enzephalopathie, akuter Enzephalopathie verursacht durch andere Ätiologie, nicht COVID-19, Entwicklungsverzögerung, Autismus, ADHS, Epilepsie und Fieberkrämpfe 3) Nicht ins Krankenhaus eingelieferte Kinder Kritischer Fall wurde als Kinder definiert die auf die pädiatrische Intensivstation eingeliefert wurden. Und nicht-kritische Fälle wurden als Kinder definiert, die in die allgemeine Abteilung aufgenommen wurden.

   Klassifizierung von COVID-19-assoziierter Enzephalopathie und Enzephalitis Kinder werden in die folgenden vier Diagnosen eingeteilt: 1. Enzephalopathie (MERS, ANEC, ASED); 2. Akute Enzephalitis; 3. ADEM; 4. Fulminantes Hirnödem. Die Klassifizierung wird von Neurologie- und Intensivpflegeexperten des NTUH- und CGMH-Studienteams (W.T.L, J.J.L und K.L.L.) entschieden und diskutiert.

   Methode: Forschungsinhalt für COVID-19-assoziierte Enzephalopathie/Enzephalitis bei Kindern Klinische Manifestationen und Sammlung von Labor-/Bildgebungsdaten Dies ist eine prospektive Beobachtungsstudie, die keine klinische Behandlung beinhaltet. Wir schlagen einen Zeitplan für die Probenentnahme/Untersuchung in der klinischen Versorgung vor. Der routinemäßige Labortest auf der Intensivstation an Tag 1, 2, 3 7 umfasst CBC/DC, PT/APTT, Fibrinogen, d-Dimer, AST/ALT, BUN/Cr, Troponin-I, CPK, BNP oder NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, Cholesterin, TG, CRP, PCT, IL-6, Ferritin, LDH. Wir sammeln das Serum auch vor einer Immuntherapie (z. B. IVIG, IL-6-Antagonist (Tocilizumab) oder Methylprednisolon-Pulstherapie) und PMBC (Peripheral Blood Mononuclear Cell). Außerdem werden ein Rachenabstrich und ein Filmarray NP-Panel (abhängig von der Situation des jeweiligen Krankenhauses) ebenfalls arrangiert. Wenn eine Lumbalpunktion durchgeführt wird, umfasst die routinemäßige CSF-Untersuchung Routine (WBC)/Biochemie (TP, Zucker, Laktat)/Kultur/Filmarray ME-Panel und 1 ml CSF wird auch umgekehrt sein. In Bezug auf die Untersuchung werden EEG, Gehirn-CT und / oder MRT ebenfalls empfohlen und hängen von der Situation des jeweiligen Krankenhauses ab. Außerdem werden wir auch das 2D-Echo und EKG zur Beurteilung der Herzfunktion dieser Patienten durchführen.

   Wir werden eine systematische Datenerhebung durchführen, einschließlich der Vorgeschichte (wie Frühgeburt, angeborene Herzfehler, chronische Lungenerkrankungen, Fettleibigkeit und DM), der Entwicklung des Krankheitsverlaufs, der Ergebnisse klinischer Routinetests und -untersuchungen und des Ergebnisses. Der Krankheitsverlauf umfasst die täglich schlechteren Vitalzeichen, die Zeit bis zum Beginn der Anwendung von Antivirus-Medikamenten, Immuntherapie, Inotropikum, Beatmungsgerät, Antikonvulsiva und IICP-Management. Die Ergebnisse werden bei der Entlassung aus dem Krankenhaus bestimmt. Das primäre Ergebnis ist die Mortalität. Das sekundäre Ergebnis ist der Aufenthalt auf der Intensivstation, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und das neurologische Ergebnis. Neurologische Defizite sind definiert als grobe Beeinträchtigung der motorischen, kognitiven oder Sprech- und Sprachfunktionen sowie Epilepsie.

   Hintergrund für MIS-C Ab diesem April gab es einen großen COVID-19-Ausbruch in Taiwan. Die Infektion mit COVID-19 wurde in 3.803.049 Fällen im Labor bestätigt, und etwa 20 % der Fälle waren Kinder, sodass in Taiwan kürzlich etwa 700.000 Kinder mit COVID-19 infiziert wurden. Mehrere Kinder entwickelten etwa einen Monat nach COVID-19 einen MIS-C (Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern)-bedingten Schock. Es gäbe etwa 200 MIS-C in Taiwan, wenn die Inzidenz von MIS-C pro 1.000.000 COVID-19-Infektionen den jüngsten Berichten zufolge etwa 300 beträgt. Da MIS-C lebensbedrohlich ist, ist es dringend erforderlich, seinen prognostischen Biomarker, die genetischen Faktoren des Wirts, die Immunpathogenese und die virale Pathogenese zu beschreiben.

   Das Studienflussdiagramm von MIS-C sieht wie folgt aus:

   (1). TPIDA Klinischer Kern für Fallregistrierung, Daten- und Probensammlung Die klinische Studie wird von der Taiwan Pediatric Infectious Disease Alliance (TPIDA) durchgeführt, einem kooperativen Konsortium von Abteilungen für pädiatrische Infektionskrankheiten in tertiären medizinischen Zentren in Taiwan.

   A. Kinderärzte von TPIDA werden 100 bis 200 Fälle von MIS-C im National Taiwan University Children Hospital, Chang Gung Memorial Hospital, National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch und Yun-Lin Branch, Chi-Mei Medical Center, National Cheng Gung einschreiben University Hospital und MacKay Children Hospital, nachdem die schriftliche Einverständniserklärung ihrer Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt wurde. Die folgenden 6 Kriterien für MIS-C müssen erfüllt sein: Alter 0 bis 19 Jahre, Fieber für ≥ 3 Tage, klinische Anzeichen einer Multisystembeteiligung (mindestens 2 Systeme), erhöhte Entzündungsmarker (z. B. CRP, Procalcitonin oder Ferritin) , Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion und keine andere offensichtliche mikrobielle Ursache der Entzündung.

   B. Klinischer Schweregrad Der Schweregrad von MIS-C hängt vom Grad der Entzündung, Herzbeteiligung und dem Vorhandensein eines Schocks ab. Leichtes MIS-C ist definiert als ohne Schock, moderat als Schock mit einem VIS-Score von weniger als 10 und schwer als Schock mit einem VIS-Score von gleich oder über 10. [Vasoactive-Inotropic Score (VIS) = Dopamin-Dosis (μg/kg/min) + Dobutamin-Dosis (μg/kg/min) + 10-fache Milrinon-Dosis (μg/kg/min) + 100-fache Adrenalin-Dosis (μg/kg/min) + 100-fache Noradrenalin-Dosis (μg/kg/min) + 10.000-fache Vasopressin-Dosis Dosis (Einheiten/kg/min)].

   C. Klinische Bewertung und Datenerhebung Demografie, BMI, zugrunde liegende medizinische Erkrankungen, frühere Krankenhausaufenthalte und COVID-19-Infektionen, frühere oder familiäre Vorgeschichte der Kawasaki-Krankheit, COVID-19-Impfstatus und ihre aktuellen klinischen Manifestationen wie Fieber, Schleimhaut Manifestationen, Lymphadenopathie, gastrointestinale Symptome, Aktivität, Appetit, Urinausscheidung, Behandlung einschließlich intravenösem Immunglobulin (IVIG), Steroid, Immunmodulatoren, inotropen Mitteln, Antibiotika und Ergebnis werden erfasst.

   D. Probenentnahme Für die anschließende Aufarbeitung der viralen Pathogenese, der genetischen Faktoren des Wirts und der Immunpathogenese werden die folgenden Proben in verschiedenen Stadien gesammelt.

   E. Kontrollgruppe Alters- und geschlechtsangepasste gesunde Kontrollkinder oder leichte COVID-19-Fälle ohne MIS-C werden ebenfalls zum weiteren Vergleich eingeschlossen.

   F. Retrospektive und prospektive Fallbetrachtung Die klinischen Manifestationen, Laborbefunde, Schweregrade, Behandlung und Ergebnisse der MIS-C-Fälle, entweder retrospektiv erfasst oder prospektiv aufgenommen, werden gesammelt und analysiert, um die wichtigen Biomarker und Risikofaktoren im Zusammenhang mit ihrer klinischen Situation zu finden Schweregrad und Ergebnisse.