N-DOSE：パーキンソン病におけるニコチンアミドリボシドの用量最適化試験

N-DOSE は、パーキンソン病 (PD) 患者におけるニコチンアミドリボシド (NR) の最適な生物学的用量 (OBD) を決定することを目的とした二重盲検プラセボ対照ランダム化試験です。

PD (n = 80) の個人は、2022 年 11 月から募集されます。 参加者は、1:1:2 でプラセボ群 (n = 20) または NR 1000mg を毎日 (n = 20) 12 週間投与するグループ、または NR 1000mg を毎日投与する用量漸増グループに 1:1:2 で無作為に割り付けられます。 5～8週目は毎日2000mg、9～12週目は毎日NR 3000mg (n = 40)。 参加者と調査者の両方が盲目になります。

第一目的：

NR の最適生物学的投与量 (OBD) を決定するには、以下を達成するために必要な用量として定義されます: 最大脳 NAD 増加 (31P-MRS または CSF メタボロミクスによって測定)、または NRRP の最大発現増加 (FDG-PET によって測定)、または許容できない毒性がない場合のMRSレスポンダーの最大割合。

副次的な目的:

• 有害事象の頻度と重症度によって測定される、PD における NR 用量の増加の安全性と忍容性を判断します。
• NR 療法が PD の臨床的な運動および/または非運動機能障害を改善するかどうか、およびこの効果が用量依存的であるかどうかを判断します。
• 末梢血細胞および CSF 中の NAD メタボロームおよび関連代謝物に対する NR 療法の効果と、この効果が用量依存的かどうかを判断します。

実験目的:

• NR 療法がリソソームおよびプロテアソーム経路の発現をアップレギュレートすることにより、タンパク質恒常性を改善するかどうか、およびこの効果が用量依存的であるかどうかを判断します。
• NR 療法が神経炎症を減少させるかどうか、およびこの効果が用量依存的であるかどうかを判断します。
• PD における遺伝子およびタンパク質の発現に対する NR 線量の増加の影響を決定します。
• NR 療法が PD のヒストンのアセチル化状態に影響を与えるかどうか、およびこの効果が用量依存的であるかどうかを判断します。

• テストされた用量のいずれかで、NR 療法がメチル化代謝に影響を与えるかどうかを判断します。 具体的には、テストされた用量のいずれかで、NR療法がメチル化基質の利用可能性の低下につながり、その結果、次のいずれかになるかどうか：

  • メチル供与体 (SAM など) の可用性の低下。
  • DNA メチル化の減少 (全体的または特定の部位で)。
  • ドーパミンやセロトニンなどの神経伝達物質の合成が減少します。
  • 異常な葉酸と一炭素代謝
• PD における NR 療法と腸内微生物叢との関係、およびこの効果が用量依存性であるかどうかを調べます。

手順:

すべての参加者は、ベースライン、4 週目、8 週目、12 週目に研究訪問に参加します。 研究訪問は、以下で構成されます。

• MDS-UPDRSを含む研究に関与した神経科医の1人による評価
• 研究に関与した研究看護師の 1 人による MDS-NMS、MoCA、EQ-5L、および修正された GIDS-PD による臨床試験
• 31P-MRS、1H-MRS および FDG-PET スキャン。
• 身体検査とバイタルサインの測定
• 定期的な血液検査
• 尿サンプル採取
• 糞便採取

脳脊髄液の収集は、ベースラインと12週目に実行されます