Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

N-DOSE: исследование оптимизации дозы никотинамидрибозида при болезни Паркинсона

2 июля 2025 г. обновлено: Haukeland University Hospital

N-DOSE — это двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, направленное на определение оптимальной биологической дозы (OBD) никотинамидрибозида (NR) у лиц с болезнью Паркинсона (БП).

Исследователи недавно сообщили об исследовании NADPARK (ClinicalTrials.gov: NCT03816020), рандомизированное двойное слепое исследование фазы I, оценивающее переносимость, церебральную биодоступность и молекулярные эффекты терапии NR в дозе 1000 мг в день при БП. Исследование NADPARK показало, что прием NR 1000 мг в день хорошо переносился и приводил к значительному, но вариабельному увеличению уровней церебрального НАД (никотинамидадениндинуклеотида) (измерено с помощью 31-фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии, 31P-MRS) и родственных метаболитов в спинномозговой жидкости. КСФ). У реципиентов NR с повышенным уровнем НАД в мозгу наблюдался измененный церебральный метаболизм, измеренный с помощью позитронно-эмиссионной томографии с 18-фтор-дезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ), и это было связано с легким клиническим улучшением. Результаты исследования NADPARK указывают на то, что NR является потенциальной нейропротекторной терапией при БП, что требует дальнейшего изучения в более крупных исследованиях. Исследователи недавно провели исследование безопасности NR-SAFE, в котором сравнивали 3000 мг NR с плацебо у 20 участников с болезнью Паркинсона в течение 4 недель (NCT: NCT05344404), в котором не было выявлено умеренных или тяжелых побочных эффектов, а также признаков острой токсичности.

Из-за изменчивости ответа на NR в исследовании NADPARK в исследовании N-DOSE будет изучена реакция на повышение дозы NR от 1000 мг до 3000 мг в течение 12 недель, чтобы установить оптимальную биологическую дозу NR при БП.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

N-DOSE — это двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, направленное на определение оптимальной биологической дозы (OBD) никотинамидрибозида (NR) у лиц с болезнью Паркинсона (БП).

Лица с болезнью Паркинсона (n = 80) будут набираться с ноября 2022 года. Участники будут рандомизированы 1:1:2 либо в группу плацебо (n = 20), либо в группу NR 1000 мг в день (n = 20) в течение 12 недель, либо в группу повышения дозы, где NR 1000 мг ежедневно будет вводиться в течение 1-4 недель, NR 2000 мг ежедневно в течение 5–8 недель и 3000 мг в день в течение 9–12 недель (n = 40). И участники, и исследователи будут ослеплены.

Основная цель:

Чтобы определить оптимальную биологическую дозу (OBD) для NR, определяемую как доза, необходимая для достижения: максимального увеличения церебрального NAD (измеряемого с помощью 31P-MRS или метаболомики CSF) или максимального увеличения экспрессии NRRP (измеряемого с помощью ФДГ-ПЭТ), или максимальная доля MRS-респондеров при отсутствии неприемлемой токсичности.

Второстепенные цели:

  • Определите безопасность и переносимость повышенных доз NR при БП, измеряемые частотой и тяжестью нежелательных явлений.
  • Определите, улучшает ли NR-терапия клиническую моторную и/или немоторную дисфункцию при БП, и является ли этот эффект дозозависимым.
  • Определите влияние терапии NR на метаболом NAD и родственные метаболиты в клетках периферической крови и спинномозговой жидкости, а также зависит ли этот эффект от дозы.

Цели эксперимента:

  • Определите, улучшает ли NR-терапия протеостаз, повышая экспрессию лизосомных и протеасомных путей, и является ли этот эффект дозозависимым.
  • Определите, уменьшает ли NR-терапия нейровоспаление и является ли этот эффект дозозависимым.
  • Определите влияние увеличения дозы NR на экспрессию генов и белков при БП.
  • Определите, влияет ли NR-терапия на статус ацетилирования гистонов при болезни Паркинсона и является ли этот эффект дозозависимым.

  • Определите, влияет ли NR-терапия в любой из тестируемых доз на метаболизм метилирования. В частности, приводит ли NR-терапия в любой из протестированных доз к снижению доступности субстратов метилирования и, как следствие, к любому из следующего:

    • Снижение доступности доноров метила (например, SAM).
    • Снижение метилирования ДНК (глобально или в определенных местах).
    • Снижение синтеза нейротрансмиттеров, таких как дофамин и серотонин.
    • Аберрантный фолат и одноуглеродный метаболизм
  • Изучите взаимосвязь между терапией NR и микробиомом кишечника при БП, а также определите, зависит ли этот эффект от дозы.

Процедуры:

Все участники будут посещать учебные визиты на исходном уровне, на 4-й, 8-й и 12-й неделе. Учебные визиты будут состоять из следующего:

  • Оценка одного из неврологов, участвовавших в исследовании, включая MDS-UPDRS
  • Клиническое тестирование с помощью MDS-NMS, MoCA, EQ-5L и модифицированного GIDS-PD одной из медсестер, участвовавших в исследовании.
  • 31P-MRS, 1H-MRS и ФДГ-ПЭТ.
  • Физикальное обследование и измерение основных показателей жизнедеятельности
  • Обычные анализы крови
  • Сбор проб мочи
  • Сбор образцов фекалий

Сбор спинномозговой жидкости будет проводиться на исходном уровне и на 12-й неделе.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

81

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Норвегия
    • Vestland
      • Bergen, Vestland, Норвегия, 5021
        • Haukeland University Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 5 месяцев до 96 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Клинически установленный диагноз идиопатической БП по критериям МДС.
  • Визуализация переносчика дофамина с помощью 123I-йофлупана (DAT-сканирование), подтверждающая нигростриарную дегенерацию.
  • Хен и Яр набрали менее 4 баллов при поступлении.
  • Возраст ≥ 40 лет на момент регистрации.
  • Возможность проведения люмбальной пункции.
  • Возможность пройти МРТ.

Критерий исключения:

  • Деменция или другое нейродегенеративное расстройство на исходном визите.
  • Диагностирован атипичный паркинсонизм (прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), множественная системная атрофия (МСА), кортико-базальная дегенерация (КБД)) или сосудистый паркинсонизм.
  • Любое психическое расстройство, которое может помешать соблюдению режима исследования.
  • Метаболическое, неопластическое или другое физически или умственно изнурительное расстройство на исходном визите.
  • Использование высоких доз витамина B3 в течение 30 дней после зачисления.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Тройной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Плацебо Компаратор: Плацебо
Плацебо, без активных ингредиентов. Вводят в форме таблеток два раза в день в течение всего периода исследования (12 недель).
Другой: Плацебо
Таблетки плацебо, идентичные по вкусу, форме и внешнему виду таблеткам NR, принимали два раза в день в течение 12 недель.
Экспериментальный: Пищевая добавка: группа NR 1000 мг
Никотинамид рибозид 1000 мг всего в день. Вводят в форме капсул в дозах 500 мг два раза в день в течение всего периода исследования (12 недель).
Диетическая добавка: Никотинамид рибозид
Добавка никотинамид рибозида до 3000 мг в день в общей сложности.
Другие имена:
  • Ниаген
  • NR
Экспериментальный: Пищевая добавка: группа повышения дозы NR
Группа повышения дозы никотинамида рибозида: 1000 мг NR в день в дозах 500 мг два раза в день (неделя 1–4), 2000 мг NR в день в дозах 1000 мг два раза в день (неделя 5–8), 3000 мг NR в день в дозах 1500 мг два раза в день ( 9 неделя - 12 неделя).
Диетическая добавка: Никотинамид рибозид
Добавка никотинамид рибозида до 3000 мг в день в общей сложности.
Другие имена:
  • Ниаген
  • NR

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Уровни мозга NAD, измеренные 31p-mrs
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение соотношения церебральной NAD/ATP-α, измеренное по 31 фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии (31p-MR) в заднем мозге (охватывая затылочную, паркокципитальную и заднюю части временной коры).
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
CSF NAD или другой метаболит метаболома NAD, измеренный с помощью LC-MS
Временное ограничение: 12 недель
Изменение уровней спинномозговой жидкости (CSF) NAD или других метаболитов метаболома NAD*, измеренное с помощью LC-MS.
12 недель

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность, измеренная по частоте и серьезности нежелательных явлений
Временное ограничение: 12 недель
Количество и тяжесть побочных эффектов от исходного уровня до 12 -й недели между группами лечения и уровнями дозы NR.
12 недель
Экспрессия рибозида, связанного с никотинамидным рибозидом (NRRP).
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение экспрессии NRRP, измеренное FDG-PET.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Экспрессия схемы, связанной с болезнью Паркинсона (PDRP).
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение экспрессии PDRP, измеренное FDG-PET.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
NAD метаболиты в крови, моче и CSF
Временное ограничение: 12 недель
Изменение уровней метаболитов NAD в крови, моче и CSF, измеренное с помощью ВЭЖХ-МС и/или метода NADMED.
12 недель
NAD метаболиты в крови и моче
Временное ограничение: 4, 8 и 12 недель
Изменение уровней метаболитов NAD в крови и моче, измеренное с помощью ВЭЖХ-МС и/или метода NADMED.
4, 8 и 12 недель
Воспалительные цитокины в сыворотке и CSF
Временное ограничение: 12 недель
Изменение воспалительных цитокинов в сыворотке и CSF, измеряемое ELISA.
12 недель
Воспалительные цитокины в сыворотке
Временное ограничение: 4, 8 и 12 недель.
Изменение воспалительных цитокинов в сыворотке, измеряемое ELISA.
4, 8 и 12 недель.
Общий балл MDS-Updrs
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение общего показателя MDS-UPDRS в состоянии лекарства.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
МДС-UPDRS Часть I
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменения в MDS-Updrs Part I оценки в состоянии приема в соответствии.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
МДС-UPDRS Часть II оценка
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменения в оценке MDS-Updrs Part II в состоянии приема на лекарство.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
MDSUPDRS Part III оценка
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменения в оценке MDS-Updrs Part III в состоянии приема в соответствии.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
MDSUPDRS Part IV оценка
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменения в оценке IV в MDS-Updrs в состоянии лекарства.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
MDS-NMS Оценка
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение общего балла MDS-NMS.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Модифицированный балл GIDS-PD
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение в модифицированной оценке GIDS-PD.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
MOCA Score
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменения в оценке MOCA.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
EQ-5D-EL SCORE
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение в оценке EQ-5D-5L.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Экспрессия гена, измеренная с помощью секвенирования РНК (RNASEQ)
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение экспрессии генов, измеренное с помощью РНК -секвенирования (RNASEQ).
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Экспрессия белка, измеренная с помощью LC-MS
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение уровней белка, измеренное с помощью LC-MS.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Гистоновое панацетилирование, измеренное иммуноблоттингом
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение гистонового панацетилирования, измеренное иммуноблоттингом.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
H3K27 и H4K16 ацетилирование гистона
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменения в уровнях ацетилирования H3K27 и H4K16, измеренные с помощью иммуноблоттинга.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Геномное распределение ацетилирования гистонов H3K27 и H4K16
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение геномного распределения ацетилирования H3K27 и H4K16, измеренное с помощью секвенирования иммунопреципитации хроматина (чипсек).
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Фолат и одноуглеродистый метаболизм в крови и CSF
Временное ограничение: 12 недель.
Изменение фолатов и одноуглеродных метаболитов в крови и CSF, измеренные с помощью ВЭЖХ-МС.
12 недель.
Фолат и один метаболизм углерода в крови
Временное ограничение: 4, 8 и 12 недель.
Изменение фолата и одноуглеродных метаболитов в крови, измеренное с помощью ВЭЖХ-МС.
4, 8 и 12 недель.
Метил-доноры в крови и/или CSF
Временное ограничение: 12 недель.
Изменение метил-доноров (например, SAM), измеренное с помощью ВЭЖХ-МС, в крови и/или CSF.
12 недель.
Доноры метила в крови
Временное ограничение: 4, 8 и 12 недель.
Чтобы оценить взаимосвязь дозы-ответа между дозой NR (1000 мг, 2000 мг, 3000 мг в день) и изменениями в метил-донорах в БП от исходного уровня до 4, 8 и 12 недель. Изменение метил-доноров (например, SAM), измеренное с помощью ВЭЖХ-МС, в крови.
4, 8 и 12 недель.
Метилирование ДНК
Временное ограничение: 12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Изменение уровня и геномного распределения метилирования ДНК, измеренное с помощью комплекта метилирования Illumina Infinium.
12 недель для первичного анализа. 4, 8 и 12 недель для вторичного анализа.
Нейротрансмиттеры в CSF
Временное ограничение: 12 недель.
Изменение нейротрансмиттеров в CSF, измеренное с помощью ВЭЖХ-МС.
12 недель.
Композиция микробиома кишечника
Временное ограничение: 12 недель.
Изменение состава микробиома кишечника, измеренное с помощью метагеномики в фекальных образцах.
12 недель.
Фекальная метаболомика
Временное ограничение: 12 Weeks.
Изменение фекальной метаболомики, измеренное с помощью LC-MS в фекальных образцах.
12 Weeks.
Ощущение запаха
Временное ограничение: 12 недель.
Изменение обоняния, измеренное по баллу B-SIT.
12 недель.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Haukeland University Hospital

Соавторы

University of Bergen

Следователи

  • Главный следователь: Charalampos Tzoulis, PhD, Neuro-Sysmed, Haukeland University Hospital and University of Bergen

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

23 января 2023 г.

Первичное завершение (Действительный)

22 апреля 2025 г.

Завершение исследования (Действительный)

22 апреля 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

13 октября 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 октября 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

21 октября 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

8 июля 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

2 июля 2025 г.

Последняя проверка

1 июля 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2022/426716

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться