N-DOSE: Zkouška optimalizace dávky nikotinamidu ribosidu u Parkinsonovy choroby

N-DOSE je dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná studie, jejímž cílem je stanovit optimální biologickou dávku (OBD) nikotinamidu ribosidu (NR) u jedinců s Parkinsonovou nemocí (PD).

Jednotlivci s PD (n = 80) budou přijímáni od listopadu 2022. Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1:2 buď do skupiny s placebem (n = 20) nebo NR 1000 mg denně (n = 20) po dobu 12 týdnů nebo do skupiny s eskalací dávky, kde bude podáváno NR 1000 mg denně 1. až 4. týden, NR 2000 mg denně týden 5-8 a NR 3000 mg denně týden 9-12 (n = 40). Účastníci i vyšetřovatelé budou oslepeni.

Primární cíl:

Pro stanovení optimální biologické dávky (OBD) pro NR, definované jako dávka potřebná k dosažení: maximálního zvýšení mozkové NAD (měřeno pomocí 31P-MRS nebo metabolomiky CSF) nebo maximálního zvýšení exprese v NRRP (měřeno pomocí FDG-PET), nebo maximální podíl MRS-responderů, při absenci nepřijatelné toxicity.

Sekundární cíle:

• Určete bezpečnost a snášenlivost zvyšujících se dávek NR u PD, měřenou frekvencí a závažností nežádoucích účinků.
• Zjistěte, zda terapie NR zlepšuje klinickou motorickou a/nebo nemotorickou dysfunkci u PD a zda je tento účinek závislý na dávce.
• Určete účinek terapie NR na metabolom NAD a související metabolity v buňkách periferní krve a CSF a zda je tento účinek závislý na dávce.

Experimentální cíle:

• Zjistěte, zda terapie NR zlepšuje proteostázu zvýšením exprese lysozomálních a proteazomálních drah a zda je tento účinek závislý na dávce.
• Zjistěte, zda terapie NR snižuje neurozánět a zda je tento účinek závislý na dávce.
• Určete účinky zvýšení dávky NR na expresi genů a proteinů u PD.
• Zjistěte, zda terapie NR ovlivňuje stav acetylace histonů u PD a zda je tento účinek závislý na dávce.

• Zjistěte, zda NR-terapie v některé z testovaných dávek ovlivňuje metylační metabolismus. Konkrétně, zda NR-terapie v jakékoli z testovaných dávek vede ke snížené dostupnosti methylačních substrátů a v důsledku toho k některé z následujících situací:

  • Snížená dostupnost methyldonorů (např. SAM).
  • Snížená metylace DNA (globálně nebo na konkrétních místech).
  • Snížená syntéza neurotransmiterů, jako je dopamin a serotonin.
  • Aberantní folát a metabolismus jednoho uhlíku
• Prozkoumejte vztah mezi NR-terapií a střevním mikrobiomem u PD a zda je tento účinek závislý na dávce.

Postupy:

Všichni účastníci se zúčastní studijních návštěv na základní linii, týden 4, týden 8 a týden 12. Studijní návštěvy se budou skládat z následujících akcí:

• Hodnocení jedním z neurologů zapojených do studie včetně MDS-UPDRS
• Klinické testování s MDS-NMS, MoCA, EQ-5L a modifikovaným GIDS-PD jednou ze studijních sester zapojených do studie
• 31P-MRS, 1H-MRS a FDG-PET sken.
• Fyzikální vyšetření a měření vitálních funkcí
• Rutinní krevní testy
• Odběr vzorků moči
• Sbírka vzorků stolice

Odběr mozkomíšního moku bude proveden na začátku a ve 12. týdnu