N-DOSE: Eine Dosisoptimierungsstudie von Nicotinamid-Ribosid bei der Parkinson-Krankheit

N-DOSE ist eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie mit dem Ziel, die optimale biologische Dosis (OBD) von Nicotinamid-Ribosid (NR) bei Personen mit Parkinson-Krankheit (PD) zu bestimmen.

Personen mit PD (n = 80) werden ab November 2022 rekrutiert. Die Teilnehmer werden 1:1:2 entweder der Placebogruppe (n = 20) oder 1000 mg NR täglich (n = 20) für 12 Wochen oder einer Dosiseskalationsgruppe zugeteilt, in der 1000 mg NR täglich in Woche 1-4 verabreicht werden, NR 2000 mg täglich Woche 5-8 und NR 3000 mg täglich Woche 9-12 (n = 40). Sowohl die Teilnehmer als auch die Ermittler werden verblindet.

Hauptziel:

Um die optimale biologische Dosis (OBD) für NR zu bestimmen, definiert als die Dosis, die erforderlich ist, um Folgendes zu erreichen: maximalen zerebralen NAD-Anstieg (gemessen durch 31P-MRS oder CSF-Metabolomik) oder maximalen Expressionsanstieg im NRRP (gemessen durch FDG-PET), oder maximaler Anteil von MRS-Respondern, in Abwesenheit von inakzeptabler Toxizität.

Sekundäre Ziele:

• Bestimmen Sie die Sicherheit und Verträglichkeit steigender NR-Dosen bei PD, gemessen an der Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse.
• Bestimmen Sie, ob die NR-Therapie die klinische motorische und/oder nicht-motorische Dysfunktion bei PD verbessert und ob diese Wirkung dosisabhängig ist.
• Bestimmen Sie die Wirkung der NR-Therapie auf das NAD-Metabolom und verwandte Metaboliten in peripheren Blutzellen und CSF und ob diese Wirkung dosisabhängig ist.

Versuchsziele:

• Bestimmen Sie, ob die NR-Therapie die Proteostase verbessert, indem sie die Expression lysosomaler und proteasomaler Signalwege hochreguliert, und ob dieser Effekt dosisabhängig ist.
• Bestimmen Sie, ob die NR-Therapie die Neuroinflammation verringert und ob dieser Effekt dosisabhängig ist.
• Bestimmen Sie die Auswirkungen einer Erhöhung der NR-Dosis auf die Gen- und Proteinexpression bei PD.
• Bestimmen Sie, ob die NR-Therapie den Histonacetylierungsstatus bei PD beeinflusst und ob dieser Effekt dosisabhängig ist.

• Bestimmen Sie, ob die NR-Therapie in einer der getesteten Dosen den Methylierungsstoffwechsel beeinflusst. Insbesondere, ob die NR-Therapie in einer der getesteten Dosen zu einer verringerten Verfügbarkeit von Methylierungssubstraten und als Folge zu einem der folgenden führt:

  • Verringerte Verfügbarkeit von Methyl-Donoren (z. B. SAM).
  • Verringerte DNA-Methylierung (global oder an bestimmten Stellen).
  • Verringerte Synthese von Neurotransmittern wie Dopamin und Serotonin.
  • Aberranter Folat- und Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel
• Untersuchen Sie die Beziehung zwischen NR-Therapie und dem Darmmikrobiom bei Parkinson und ob dieser Effekt dosisabhängig ist.

Verfahren:

Alle Teilnehmer nehmen an Studienbesuchen zu Baseline, Woche 4, Woche 8 und Woche 12 teil. Die Studienbesuche umfassen Folgendes:

• Beurteilung durch einen der an der Studie beteiligten Neurologen einschließlich MDS-UPDRS
• Klinische Testung mit MDS-NMS, MoCA, EQ-5L und modifiziertem GIDS-PD durch eine der an der Studie beteiligten Study Nurses
• 31P-MRS, 1H-MRS und FDG-PET-Scan.
• Körperliche Untersuchung und Messung der Vitalfunktionen
• Routinemäßige Blutuntersuchungen
• Sammlung von Urinproben
• Entnahme von Kotproben

Die Entnahme von Zerebrospinalflüssigkeit wird zu Studienbeginn und in Woche 12 durchgeführt