N-DOSE: Um ensaio de otimização de dose de ribosídeo de nicotinamida na doença de Parkinson
O N-DOSE é um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo com o objetivo de determinar a dose biológica ótima (OBD) de ribosídeo de nicotinamida (NR), em indivíduos com doença de Parkinson (DP).
Os investigadores relataram recentemente o estudo NADPARK (ClinicalTrials.gov: NCT03816020), um estudo randomizado, duplo-cego de fase I, avaliando a tolerabilidade, a biodisponibilidade cerebral e os efeitos moleculares da terapia com NR, 1000 mg por dia, na DP. O estudo NADPARK mostrou que NR 1000mg diariamente foi bem tolerado e levou a um aumento significativo, mas variável, nos níveis cerebrais de NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo) (medidos por espectroscopia de ressonância magnética de fósforo 31, 31P-MRS) e metabólitos relacionados no líquido cefalorraquidiano ( LCR). Receptores de NR mostrando níveis aumentados de NAD cerebral exibiram metabolismo cerebral alterado, medido por tomografia por emissão de pósitrons 18fluoro-desoxiglicose (FDG-PET), e isso foi associado a melhora clínica leve. Os resultados do estudo NADPARK indicam a NR como uma potencial terapia neuroprotetora para a DP, justificando uma investigação mais aprofundada em estudos maiores. Os investigadores conduziram recentemente o estudo de segurança NR-SAFE comparando 3.000 mg de NR a placebo em 20 participantes com DP durante 4 semanas (NCT: NCT05344404), que não apresentou eventos adversos moderados ou graves e nenhum sinal de toxicidade aguda.
Devido à variabilidade na resposta ao NR no estudo NADPARK, o estudo N-DOSE investigará a resposta a doses crescentes de NR de 1000mg a 3000mg ao longo de 12 semanas, a fim de determinar a dose biológica ideal de NR na DP.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O N-DOSE é um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo com o objetivo de determinar a dose biológica ótima (OBD) de ribosídeo de nicotinamida (NR), em indivíduos com doença de Parkinson (DP).
Indivíduos com DP (n = 80) serão recrutados a partir de novembro de 2022. Os participantes serão randomizados 1:1:2 para o grupo placebo (n = 20) ou NR 1000mg diariamente (n = 20) por 12 semanas ou para um grupo de escalonamento de dose onde NR 1000mg diário será administrado na semana 1-4, NR 2.000 mg diariamente na semana 5-8 e NR 3.000 mg diariamente na semana 9-12 (n = 40). Tanto os participantes quanto os investigadores estarão cegos.
Objetivo primário:
Para determinar a Dose Biológica Ótima (OBD) para NR, definida como a dose necessária para atingir: aumento máximo de NAD cerebral (medido por 31P-MRS ou metabolômica do LCR), ou aumento máximo de expressão no NRRP (medido por FDG-PET), ou proporção máxima de respondedores MRS, na ausência de toxicidade inaceitável.
Objetivos Secundários:
- Determinar a segurança e a tolerabilidade de doses crescentes de NR na DP, medidas pela frequência e gravidade dos eventos adversos.
- Determine se a terapia com NR melhora a disfunção clínica motora e/ou não motora na DP e se esse efeito é dose-dependente.
- Determinar o efeito da terapia NR no metaboloma NAD e metabólitos relacionados nas células sanguíneas periféricas e no LCR, e se esse efeito é dose-dependente.
Objetivos experimentais:
- Determine se a terapia com NR melhora a proteostase, regulando positivamente a expressão das vias lisossômicas e proteassômicas, e se esse efeito é dose-dependente.
- Determine se a terapia com NR diminui a neuroinflamação e se esse efeito é dose-dependente.
- Determinar os efeitos do aumento da dose de NR na expressão de genes e proteínas na DP.
- Determine se a terapia com NR influencia o estado de acetilação das histonas na DP e se esse efeito é dose-dependente.
Determine se a terapia com NR, em qualquer uma das doses testadas, afeta o metabolismo de metilação. Especificamente, se a terapia com NR, em qualquer uma das doses testadas, leva à diminuição da disponibilidade de substratos de metilação e, como resultado, a qualquer um dos seguintes:
- Diminuição da disponibilidade de doadores de metil (por exemplo, SAM).
- Diminuição da metilação do DNA (globalmente ou em locais específicos).
- Diminuição da síntese de neurotransmissores como dopamina e serotonina.
- Folato aberrante e metabolismo de um carbono
- Explore a relação entre a terapia com NR e o microbioma intestinal na DP e se esse efeito depende da dose.
Procedimentos:
Todos os participantes participarão de visitas de estudo na linha de base, semana 4, semana 8 e semana 12. As visitas de estudo consistirão no seguinte:
- Avaliação por um dos neurologistas envolvidos no estudo incluindo MDS-UPDRS
- Teste clínico com MDS-NMS, MoCA, EQ-5L e GIDS-PD modificado por uma das enfermeiras envolvidas no estudo
- Varredura 31P-MRS, 1H-MRS e FDG-PET.
- Exame físico e medição dos sinais vitais
- Exames de sangue de rotina
- Coleta de amostra de urina
- Coleta de amostras fecais
A coleta de líquido cefalorraquidiano será realizada na linha de base e na semana 12
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Vestland
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Bergen, Vestland, Noruega, 5021
- Haukeland University Hospital
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico clinicamente estabelecido de DP idiopática de acordo com os critérios MDS.
- Imagem do transportador de dopamina 123I-ioflupano (DAT-scan) confirmando a degeneração nigroestriatal.
- Hoehn e Yahr pontuam < 4 na inscrição.
- Idade ≥ 40 anos no momento da inscrição.
- Capaz de sofrer punção lombar.
- Capaz de passar por ressonância magnética.
Critério de exclusão:
- Demência ou outro distúrbio neurodegenerativo na consulta inicial.
- Diagnosticado com parkinsonismo atípico (paralisia supranuclear progressiva (PSP), atrofia de múltiplos sistemas (MSA), degeneração corticobasal (CBD)) ou parkinsonismo vascular.
- Qualquer transtorno psiquiátrico que interfira na adesão ao estudo.
- Distúrbio metabólico, neoplásico ou outro distúrbio fisicamente ou mentalmente debilitante na consulta inicial.
- Uso de suplementação de vitamina B3 em altas doses dentro de 30 dias após a inscrição.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo
Placebo, sem ingredientes ativos.
Administrado em forma de comprimido duas vezes ao dia durante o período do estudo (12 semanas).
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Comprimido placebo idêntico em sabor, forma e aparência aos comprimidos NR, administrado duas vezes ao dia por um total de 12 semanas.
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Experimental: Suplemento Alimentar: Grupo NR 1000mg
Nicotinamida Ribosídeo 1000mg total diariamente.
Administrado em forma de cápsula em doses de 500 mg duas vezes ao dia durante a duração do estudo (12 semanas).
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Suplementação de ribosídeo de nicotinamida até 3000mg diários no total.
Outros nomes:
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Experimental: Suplemento dietético: grupo de escalonamento de dose NR
Grupo de escalonamento da dose de ribosídeo de nicotinamida: 1000mg NR diariamente em doses de 500mg duas vezes ao dia (semana 1 - semana 4), 2000mg NR diariamente em doses de 1000mg duas vezes ao dia (semana 5 - semana 8), 3000mg NR diariamente em doses de 1500mg duas vezes ao dia ( semana 9 - semana 12).
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Suplementação de ribosídeo de nicotinamida até 3000mg diários no total.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Níveis de NAD cerebral medidos por 31p-Mrs
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Alteração na razão NAD/ATP-α cerebral medida por 31 espectroscopia de ressonância magnética de fósforo (31p-Mrs) no cérebro posterior (abrangendo as partes occipital, parietoccipital e posterior do córtex temporal).
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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CSF NAD ou outro metabólito do metaboloma NAD, medido por LC-MS
Prazo: 12 semanas
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Mudança nos níveis de líquido cefalorraquidiano (LCR) de NAD ou outros metabólitos do metaboloma NAD*, medido por LC-MS.
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12 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança, medida pela frequência e gravidade dos eventos adversos
Prazo: 12 semanas
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Número e gravidade dos eventos adversos da linha de base para a semana 12 entre os grupos de tratamento e os níveis de dose de NR.
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12 semanas
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Expressão do padrão relacionado ao ribosídeo de nicotinamida (NRRP).
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na expressão de NRRP, medida pelo FDG-PET.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Expressão do padrão relacionado à doença de Parkinsons (PDRP).
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na expressão de PDRP, medida pelo FDG-PET.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Metabólitos de Nad em sangue, urina e LCR
Prazo: 12 semanas
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Alteração nos níveis de metabólitos NAD no sangue, urina e LCR, medidos pelo HPLC-MS e/ou pelo método NADMED.
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12 semanas
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Metabólitos de Nad em sangue e urina
Prazo: 4, 8 e 12 semanas
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Alteração nos níveis de metabólitos NAD no sangue e na urina, medidos pelo HPLC-MS e/ou pelo método NADMED.
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4, 8 e 12 semanas
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Citocinas inflamatórias no soro e no LCR
Prazo: 12 semanas
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Mudança nas citocinas inflamatórias no soro e no LCR, medido por ELISA.
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12 semanas
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Citocinas inflamatórias no soro
Prazo: 4, 8 e 12 semanas.
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Mudança nas citocinas inflamatórias no soro, medido por ELISA.
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4, 8 e 12 semanas.
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Pontuação total do MDS-UPDRS
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Alteração na pontuação total do MDS-UPDRS no estado de medicação.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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MDS-UPDRS Part I pontuação
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na pontuação do MDS-UPDRS Parte I no estado de medicação.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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MDS-UPDRS PARTE II Pontuação
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na pontuação do MDS-UPDRS Parte II no estado de medicação.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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MDS-UPDRS PARTE III Pontuação
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na pontuação do MDS-UPDRS Parte III no estado de medicação.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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MDS-UPDRS Part IV Score
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na pontuação da Parte IV do MDS-UPDR no estado de medicação.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Pontuação do MDS-NMS
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na pontuação total do MDS-NMS.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Pontuação GIDS-PD modificada
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Alteração na pontuação GIDS-PD modificada.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Pontuação do MOCA
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na pontuação do MOCA.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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EQ-5D-EL Pontuação
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Alteração na pontuação do EQ-5D-5L.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Expressão gênica, medida pelo sequenciamento de RNA (RNaseq)
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na expressão gênica, medida pelo sequenciamento de RNA (RNaseq).
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Expressão de proteínas, medida por LC-MS
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança nos níveis de proteína, medida pelo LC-MS.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Panacetilação de histonas, medida por imunotransferência
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Alteração na panacetilação da histona, medida por imunotransferência.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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H3K27 e H4K16 HISTONE ACETILAÇÃO
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Alterações nos níveis de acetilação de H3K27 e H4K16, medidos por imunotransferência.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Distribuição genômica da acetilação da histona H3K27 e H4K16
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Mudança na distribuição genômica da acetilação de H3K27 e H4K16, medida pelo sequenciamento de imunoprecipitação de cromatina (Chipseq).
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Metabolismo de folato e um carbono no sangue e no LCR
Prazo: 12 semanas.
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Mudança nos metabólitos de folato e um carbono no sangue e no LCR, medido por HPLC-MS.
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12 semanas.
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Folato e um metabolismo de carbono no sangue
Prazo: 4, 8 e 12 semanas.
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Mudança nos metabólitos de folato e um carbono no sangue, medido pelo HPLC-MS.
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4, 8 e 12 semanas.
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Donors de metila no sangue e/ou CSF
Prazo: 12 semanas.
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Mudança nos donadores de metil (por exemplo, SAM), medida por HPLC-MS, no sangue e/ou LCR.
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12 semanas.
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Doadores de metila em sangue
Prazo: 4, 8 e 12 semanas.
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Para avaliar a relação dose-resposta entre a dose de NR (1000 mg, 2000 mg, 3000 mg por dia) e alterações nos donadores de metila na DP da linha de base para as semanas 4, 8 e 12. Mudança no motor de metila (por exemplo, SAM), medida por HPLC-MS, no sangue.
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4, 8 e 12 semanas.
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Metilação do DNA
Prazo: 12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Alteração no nível e distribuição genômica da metilação do DNA, medida pelo kit Illumina Infinium metilationepic.
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12 semanas para análise primária. 4, 8 e 12 semanas para análise secundária.
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Neurotransmissores no LCR
Prazo: 12 semanas.
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Mudança nos neurotransmissores no LCR, medida por HPLC-MS.
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12 semanas.
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Composição do microbioma intestinal
Prazo: 12 semanas.
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Mudança na composição do microbioma intestinal, medida pela metagenômica em amostras fecais.
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12 semanas.
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Metabolômica fecal
Prazo: 12 Weeeks.
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Mudança na metabolômica fecal, medida por LC-MS em amostras fecais.
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12 Weeeks.
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Senso de olfato
Prazo: 12 semanas.
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Mudança no sentido do olfato, medido pela pontuação B-SIT.
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12 semanas.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Charalampos Tzoulis, PhD, Neuro-Sysmed, Haukeland University Hospital and University of Bergen
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Sinucleinopatias
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Neurodegenerativas
- Distúrbios do Movimento
- Distúrbios parkinsonianos
- Doenças dos Gânglios da Base
- Doença de Parkinson
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antimetabólitos
- Micronutrientes
- Complexo de vitamina B
- Vitaminas
- Agentes Vasodilatadores
- Agentes hipolipemiantes
- Agentes reguladores lipídicos
- Niacina
- Niacinamida
- Ácidos Nicotínicos
Outros números de identificação do estudo
- 2022/426716
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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