高血圧を軽減するための新しい治療的介入としての断続的な低酸素-高酸素条件付け（HyperIHHC） (HyperIHHC)

高血圧の有病率と絶対的な負担は世界中で増加しており、脳卒中、腎臓病、認知症などの発症に間接的に関与している心血管疾患の主要な修正可能なリスク要因の 1 つを表しています。

安静時または運動と組み合わせた断続的および継続的な低酸素は、一般に血圧を下げ、血管の健康にプラスの影響を与えるという仮定を支持するかなり確かな証拠があります.

適切に設計され制御された低酸素刺激は、健康に利益をもたらす可能性があり、低酸素コンディショニング (HC) として知られています。 確かに、低酸素への短時間かつ繰り返しの暴露は、細胞および全身の生理学的適応を引き起こし、その後の重度の低酸素ストレス、およびおそらく他のストレッサーに対する生物の回復力を高めます。

中等度の低酸素症の降圧効果に関連するメカニズムには、血管の適応が含まれる場合があります (例: 血管新生の増加と内皮依存性の血管拡張）、および自律神経系の適応（例： 交感神経活動の低下）。

低酸素暴露は、時間の経過とともに多相性の血流と圧力応答を引き起こします。 低酸素刺激に続く最初の段階とその直後の段階は、動脈酸素 (O2) 含有量の減少とその後の末梢 O2 送達に対抗することを目的とした全身血管拡張によって特徴付けられます。 低酸素曝露が数分以上続くと、交感神経の活性化、動脈硬化の上昇、エンドセリン-1 レベルの上昇、圧反射機能障害、および血液粘度の上昇などの昇圧メカニズムが血管拡張反応を超えて、血圧。 しかし、初期の血圧応答の開始時のメカニズムは血管の健康に有益であり、断続的な低酸素曝露後の血管機能の改善は、断続的な安静時曝露 (FiO2: 10-14%、正常圧の 3-5 分間) の両方で報告されています。 1 サイクルあたりの低酸素、10 ～ 30 日間、1 日 3 ～ 25 サイクル [7]) または運動と組み合わせた断続的な曝露 (2 時間の低圧低酸素曝露 (FiO2: 16.5%) と 30 分間の中程度の強度の運動、週 4 日) 8週間）。

これは、血管拡張分子、主に一酸化窒素 (NO) の放出、および低酸素誘導因子 (HIF-1) や核因子赤血球 2 関連因子 2 (Nrf2) などの転写因子の活性化に関連している可能性があります。血管内皮増殖因子、エリスロポエチン、および抗酸化酵素の産生/活性を高めることにより、血管機能に有益です。 しかし、重度の低酸素症 (FiO2 = 12%) は中等度の低酸素症 (FiO2 = 15%) (1 日 1 時間、週 5 日、4 週間) ではなく、内皮機能を損なうことが報告されている [19]。用量の問題です。

心血管障害は、血管機能の低下、動脈硬化の増加、または内皮および非内皮の流れを介した拡張の障害に関連しています。 あまり調査されていませんが、血流特性は、血管障害および機能不全の発症および進行においても重要な役割を果たします。 より具体的には、血液の粘度は、血管機能の調節に大きな影響を与えます。 慢性的な低酸素曝露後の最も有名な血液学的適応の 1 つは、一般にヘマトクリット (Hct) の上昇に関連する総ヘモグロビン量の増加であり、酸素運搬能力を高める可能性があります。 ただし、Hct は血液粘度の主要な決定要因でもあり、血液粘度の上昇は、特に代償メカニズムがない場合に、血管抵抗と血液灌流に影響を与える可能性があります。 したがって、血管の健康に対する低酸素暴露の利点を理解するためには、関連する血液粘度の変化を考慮する必要があります。 残念ながら、低酸素コンディショニングと血管機能に関する研究は通常、血液粘度の変化を測定していません。これは、血管機能の低酸素関連の改善/障害を理解するための忘れられた要因のままです。

後者は HIF-1 および Nfr2 経路も刺激し、間欠的低酸素/高酸素コンディショニング (IHHC) と呼ばれるため、コンディショニングの革新的な戦略は、高酸素曝露試験を散在させた低酸素曝露試験です。 3 つの研究では、IHHC が収縮期血圧 (- 2.9% から - 13.9% へ) および拡張期血圧 (- 9.0% から 14.0% へ) を低下させることができることがわかりましたが、その変化は常に統計的有意性に達したわけではありません (p=0.07)。 断続的な低酸素/正常酸素を使用した研究に関しては、ステージ I 高血圧症の若い男性が 20 日間連続して断続的な低酸素暴露にさらされました (セッションごとに 4-10 サイクル、3 分間の低酸素 [FiO2 = 10%] に 3 分間の正常酸素が散在)。 ）。 曝露後、収縮期血圧で 22 mmHg、拡張期血圧で 16.6 mmHg の低下が報告されました。 断続的または長期の低酸素曝露後のステージ I から II の高血圧患者の収縮期血圧で 10 ～ 30 mmHg、拡張期血圧で 10 ～ 15 mmHg の低下も報告されています。 最近のメタアナリシスでは、収縮期血圧が 10 mmHg、拡張期血圧が 5 mmHg 低下するたびに、主要な心血管イベントのリスクが 20% 低下し、心血管疾患の発生が 17 ～ 40% 低下し、全死亡率が 13 低下することが示されています。 %。 実際、収縮期血圧が 2 mmHg 低下するだけでも、脳卒中死亡率が 10% 低下し、中年期の心臓血管疾患やその他の血管の原因による死亡率が約 7% 低下します。 IHHC が心血管疾患の有無にかかわらず患者の収縮期および拡張期血圧の低下を引き起こす可能性があるという証拠を考慮すると、全身血圧を低下させる有望な治療戦略と見なすことができます。 したがって、IHHC の降圧効果は、心血管疾患の発症または悪化を予防し、健康な生活を確保するために実質的に関連しています。

このプロジェクトの主な目的は、血管の健康を改善し、高血圧患者 (ステージ 1) の血圧を下げる IHHC プロトコルの効率を調べることです。 本研究の結果は、IHHC が高血圧患者の治療法になり得るかどうかを調べるものです。 調査は、プラセボ介入 (大気環境) と対照群 (年齢が一致した健康な参加者) を使用して設計されています。 断続的な低酸素症-高酸素症の短いサイクルの関心事は、曝露期間が短いままであるため、昇圧メカニズムと比較してより大きな範囲で血管拡張反応が引き起こされることによるものです。 したがって、IHHC を達成した対照群と高血圧群は、プラセボ介入を達成した対照群と高血圧群と比較して、血圧の低下を示す可能性があるという仮説を立てることができます。 対照群は、血管予備能が高いため、高血圧よりも大きな変化を示す可能性があります。

この研究の第 2 の目的は、IHHC の有益な効果の根底にあるメカニズム、特に血液レオロジー変化の役割を理解することです。 利用可能な文献に基づいて、低酸素症が血液粘度の増加を誘発することが知られています。 IHHC 中に使用されるこのような短い低酸素用量では、血液粘度のわずかな変化しか起こらない可能性があるという仮説を立てることができます。 しかし、血液粘度がわずかに上昇すると、NO シンターゼが刺激され、より多くの NO が生成されることが知られています。 したがって、それは低酸素に対する初期の血管拡張反応に関与するメカニズムの1つである可能性があります. これらの調査結果は、運動後に血液粘度の上昇を示した被験者の酸素正常状態および低酸素状態での運動中の報告されたより高いNO最終産物代謝物と一致しています。 仮説は、IHHC の有益な効果の大きさは、血液粘度とその決定要因の変化に関連しているというものです。