Intermittierende Hypoxie-Hyperoxie-Konditionierung als neue therapeutische Intervention zur Reduzierung von Bluthochdruck (HyperIHHC) (HyperIHHC)

Die Prävalenz und absolute Belastung durch Bluthochdruck steigt weltweit und stellt einen der führenden modifizierbaren Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar, die indirekt an der Entstehung von beispielsweise Schlaganfall, Nierenerkrankungen und Demenz beteiligt sind.

Es gibt ziemlich solide Beweise für die Annahme, dass intermittierende und kontinuierliche Hypoxie in Ruhe oder in Kombination mit körperlicher Betätigung im Allgemeinen wirksam ist, um den Blutdruck zu senken und die Gefäßgesundheit positiv zu beeinflussen.

Ein gut konzipierter und kontrollierter hypoxischer Stimulus kann gesundheitliche Vorteile haben und wird als Hypoxiekonditionierung (HC) bezeichnet. Tatsächlich lösen kurze und wiederholte Expositionen gegenüber Hypoxie zelluläre und systemische physiologische Anpassungen aus, die den Organismus widerstandsfähiger gegen nachfolgenden schweren hypoxischen Stress und möglicherweise auch gegen andere Stressoren machen.

Die Mechanismen, die mit einer blutdrucksenkenden Wirkung einer mäßigen Hypoxie verbunden sind, können vaskuläre Anpassungen (z. erhöhte Vaskularisierung und endothelabhängige Vasodilatation) sowie Anpassungen im vegetativen Nervensystem (z.B. verminderte sympathische Aktivität).

Eine Hypoxie-Exposition führt im Laufe der Zeit zu einer mehrphasigen Blutfluss- und Druckreaktion. Die erste und unmittelbare Phase nach einem hypoxischen Stimulus ist durch eine systemische Vasodilatation gekennzeichnet, die darauf abzielt, der Abnahme des arteriellen Sauerstoffgehalts (O2) und der anschließenden peripheren O2-Versorgung entgegenzuwirken. Wenn die Hypoxie-Exposition länger als ein paar Minuten anhält, übersteigen blutdrucksteigernde Mechanismen, wie z Blutdruck. Die Mechanismen zu Beginn der frühen Blutdruckreaktion sind jedoch vorteilhaft für die Gefäßgesundheit, und eine Verbesserung der Gefäßfunktion nach intermittierender Hypoxie-Exposition wurde sowohl während intermittierender Ruhe-Exposition berichtet (FiO2: 10-14 %, 3-5 Minuten normobar Hypoxie pro Zyklus, 3-25 Zyklen/Tag über 10 bis 30 Tage [7]) oder intermittierende Exposition in Kombination mit körperlicher Betätigung (2 Stunden hypobare hypoxische Exposition (FiO2: 16,5 %) mit 30 Minuten mäßig intensiver körperlicher Betätigung, 4 Tage/Woche während 8 Wochen).

Dies hängt wahrscheinlich mit der Freisetzung von gefäßerweiternden Molekülen, hauptsächlich Stickstoffmonoxid (NO), und der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren zusammen, wie z vorteilhaft für die Gefäßfunktion durch die gesteigerte Produktion/Aktivität des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, Erythropoietin und antioxidativer Enzyme. Es wurde jedoch berichtet, dass eine schwere Hypoxie (FiO2 = 12 %), aber keine mittelschwere Hypoxie (FiO2 = 15 %) (1 h/Tag, 5 Tage/Woche für 4 Wochen) die Endothelfunktion beeinträchtigte [19], was darauf hindeutet, dass die Gefäße von einer Hypoxie profitieren sind eine Frage der Dosis.

Kardiovaskuläre Störungen sind mit schlechter Gefäßfunktion, erhöhter arterieller Steifheit oder beeinträchtigter endothelialer und nicht-endothelialer flussvermittelter Dilatation verbunden. Obwohl weniger untersucht, spielen Blutflusseigenschaften auch eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von Gefäßerkrankungen und -funktionsstörungen. Insbesondere hat die Viskosität von Blut einen großen Einfluss auf die Regulierung der Gefäßfunktion. Eine der bekanntesten hämatologischen Anpassungen nach chronischer Hypoxie-Exposition ist die Zunahme der Gesamthämoglobinmasse, die im Allgemeinen mit der Erhöhung des Hämatokrits (Hkt) verbunden ist, was die Sauerstofftransportkapazität verbessern kann. Hkt ist jedoch auch eine Hauptdeterminante der Blutviskosität, und jede Erhöhung der Blutviskosität kann Auswirkungen auf den Gefäßwiderstand und die Blutperfusion haben, insbesondere in Abwesenheit von Kompensationsmechanismen. Um die Vorteile einer Hypoxie-Exposition für die Gefäßgesundheit zu verstehen, müssen daher die damit verbundenen Veränderungen der Blutviskosität berücksichtigt werden. Leider messen Studien zur Hypoxie-Konditionierung und Gefäßfunktionen normalerweise nicht die Veränderung der Blutviskosität, die ein vergessener Faktor für das Verständnis der hypoxiebedingten Verbesserung/Beeinträchtigung der Gefäßfunktion bleibt.

Eine innovative Strategie der Konditionierung besteht darin, Hypoxie-Expositionsversuche mit hyperoxischen zu durchsetzen, da letztere auch den HIF-1- und Nfr2-Weg stimulieren, und wird als intermittierende Hypoxie/Hyperoxie-Konditionierung (IHHC) bezeichnet. Drei Studien haben herausgefunden, dass IHHC den systolischen (-2,9 % bis -13,9 %) und diastolischen Blutdruck (-9,0 % bis 14,0 %) senken kann, obwohl die Veränderungen nicht immer statistisch signifikant waren (p=0,07). Im Hinblick auf Studien mit intermittierender Hypoxie/Normoxie wurden junge Männer mit Hypertonie im Stadium I 20 aufeinanderfolgenden Tagen einer intermittierenden hypoxischen Exposition ausgesetzt (4–10 Zyklen pro Sitzung, 3 Minuten Hypoxie [FiO2 = 10 %], unterbrochen von 3 Minuten Normoxie ). Nach der Exposition wurde eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um 22 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um 16,6 mmHg berichtet. Ein Abfall des systolischen Blutdrucks um 10–30 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um 10–15 mmHg wurde bei Patienten mit Hypertonie im Stadium I bis II nach intermittierender oder längerer hypoxischer Exposition ebenfalls berichtet. Jüngste Metaanalysen haben gezeigt, dass jede Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks um 5 mmHg das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse um 20 %, die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen um 17–40 % und die Gesamtmortalität um 13 % reduziert %. Tatsächlich würde eine Senkung des systolischen Blutdrucks um nur 2 mmHg eine um 10 % niedrigere Schlaganfallmortalität und eine um etwa 7 % niedrigere Mortalität für kardiovaskuläre Herzerkrankungen oder andere vaskuläre Ursachen im mittleren Alter mit sich bringen. Angesichts der Evidenz, dass IHHC bei Patienten mit und ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks auslösen kann, kann sie als vielversprechende Therapiestrategie zur Senkung des systemischen Blutdrucks angesehen werden. Daher ist die blutdrucksenkende Wirkung von IHHC praktisch relevant, um die Entstehung oder Verschlimmerung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verhindern und ein gesundes Leben zu gewährleisten.

Das Hauptziel dieses Projekts ist die Untersuchung der Effizienz des IHHC-Protokolls zur Verbesserung der Gefäßgesundheit und Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit Bluthochdruck (Stufe 1). Das Ergebnis der vorliegenden Studie wird untersuchen, ob IHHC eine therapeutische Behandlung für Personen mit Bluthochdruck sein könnte. Die Untersuchung ist mit einer Placebo-Intervention (Luftumgebung) und einer Kontrollgruppe (gesunde Teilnehmer gleichen Alters) konzipiert. Das Interesse an kurzen Zyklen von intermittierender Hypoxie-Hyperoxie beruht auf der Auslösung der vasodilatatorischen Reaktion in einem größeren Ausmaß im Vergleich zu den pressorischen Mechanismen, da die Expositionsdauer kurz bleibt. Daher kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die Kontroll- und Bluthochdruckgruppen, die eine IHHC erreichen, einen niedrigeren Blutdruck im Vergleich zu den Kontroll- und Bluthochdruckgruppen aufweisen, die eine Placebo-Intervention erreichen. Die Kontrollgruppe kann aufgrund der höheren vaskulären Reserve größere Veränderungen zeigen als Hypertoniker.

Das sekundäre Ziel der Studie ist es, den zugrunde liegenden Mechanismus der vorteilhaften Wirkungen von IHHC zu verstehen, insbesondere die Rolle von hämorheologischen Veränderungen im Blut. Basierend auf der verfügbaren Literatur ist bekannt, dass Hypoxie eine Erhöhung der Blutviskosität induziert. Man kann die Hypothese aufstellen, dass bei einer so kurzen hypoxischen Dosis, die während der IHHC verwendet wird, nur eine geringfügige Änderung der Blutviskosität auftreten kann. Es ist jedoch bekannt, dass ein leichter Anstieg der Blutviskosität die NO-Synthase stimuliert und dann mehr NO produziert. Daher könnte es einer der Mechanismen sein, die an der frühen vasodilatatorischen Reaktion auf Hypoxie beteiligt sind. Diese Ergebnisse stimmen mit den berichteten höheren NO-Endprodukt-Metaboliten während des Trainings bei Normoxie und Hypoxie bei Probanden überein, die nach dem Training einen Anstieg der Blutviskosität zeigten. Die Hypothese ist, dass das Ausmaß der vorteilhaften Wirkungen von IHHC mit der Veränderung der Blutviskosität und ihren Determinanten zusammenhängt.