Condicionamiento intermitente de hipoxia-hiperoxia como una nueva intervención terapéutica para reducir la hipertensión (HyperIHHC) (HyperIHHC)

La prevalencia y la carga absoluta de la hipertensión están aumentando en todo el mundo y representan uno de los principales factores de riesgo modificables de enfermedades cardiovasculares que están indirectamente implicados en el desarrollo de, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares, enfermedades renales y demencia.

Existe evidencia bastante sólida que respalda la suposición de que la hipoxia intermitente y continua en reposo o en combinación con el ejercicio es generalmente efectiva para reducir la presión arterial e influir positivamente en la salud vascular.

Un estímulo hipóxico bien diseñado y controlado puede inducir beneficios para la salud y se conoce como condicionamiento de hipoxia (HC). De hecho, las exposiciones breves y repetidas a la hipoxia desencadenan adaptaciones fisiológicas celulares y sistémicas que hacen que el organismo sea más resistente al estrés hipóxico grave posterior, y posiblemente también a otros factores estresantes.

Los mecanismos asociados con un efecto antihipertensivo de la hipoxia moderada pueden incluir adaptaciones vasculares (p. aumento de la vascularización y vasodilatación dependiente del endotelio), así como adaptaciones en el sistema nervioso autónomo (p. reducción de la actividad simpática).

La exposición a la hipoxia conduce a una respuesta multifásica del flujo sanguíneo y la presión a lo largo del tiempo. La primera e inmediata fase posterior al estímulo hipóxico se caracteriza por una vasodilatación sistémica que tiene como objetivo contrarrestar la disminución del contenido de oxígeno arterial (O2) y el posterior aporte periférico de O2. Si la exposición a la hipoxia dura más de unos pocos minutos, los mecanismos presores, como la activación simpática, un aumento de la rigidez arterial, un aumento de los niveles de endotelina-1, una disfunción barorrefleja y un aumento de la viscosidad de la sangre, superan las respuestas vasodilatadoras y provocan un aumento de la presión arterial. Sin embargo, los mecanismos en el inicio de la respuesta temprana de la presión arterial son beneficiosos para la salud vascular y se ha informado una mejora en la función vascular después de la exposición intermitente a la hipoxia durante la exposición intermitente en reposo (FiO2: 10-14%, 3-5 minutos de normobárico). hipoxia por ciclo, 3-25 ciclos/día durante 10 a 30 días [7]) o exposición intermitente combinada con ejercicio (2 horas de exposición hipóxica hipobárica (FiO2: 16,5%) con 30 minutos de ejercicio de intensidad moderada, 4 días/semana durante 8 semanas).

Esto probablemente esté relacionado con la liberación de moléculas vasodilatadoras, principalmente óxido nítrico (NO), y la activación de factores transcripcionales, como el factor inducible por hipoxia (HIF-1) y el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide-2 (Nrf2), que son beneficioso para la función vascular a través de la producción/actividad mejorada del factor de crecimiento endotelial vascular, la eritropoyetina y las enzimas antioxidantes. Sin embargo, se informó que la hipoxia severa (FiO2 = 12 %) pero no la hipoxia moderada (FiO2 = 15 %) (1 h/día, 5 días/semana durante 4 semanas) deterioraron la función endotelial [19], lo que sugiere que los beneficios vasculares de la hipoxia son una cuestión de dosis.

Los trastornos cardiovasculares se asocian con una función vascular deficiente, aumento de la rigidez arterial o alteración de la dilatación mediada por flujo endotelial y no endotelial. Aunque menos investigadas, las propiedades del flujo sanguíneo también juegan un papel clave en el desarrollo y la progresión de los trastornos y disfunciones vasculares. Más particularmente, la viscosidad de la sangre tiene un gran impacto en la regulación de la función vascular. Una de las adaptaciones hematológicas más famosas después de la exposición crónica a la hipoxia es el aumento de la masa de hemoglobina total, generalmente asociada a la elevación del hematocrito (Hct), que puede mejorar la capacidad de transporte de oxígeno. Sin embargo, el hematocrito también es un determinante importante de la viscosidad de la sangre, y cualquier aumento de la viscosidad de la sangre puede tener consecuencias sobre la resistencia vascular y la perfusión sanguínea, en particular en ausencia de mecanismos compensatorios. Por lo tanto, para comprender los beneficios de la exposición a la hipoxia en la salud vascular, se deben considerar los cambios relacionados en la viscosidad de la sangre. Desafortunadamente, los estudios sobre el acondicionamiento de la hipoxia y las funciones vasculares generalmente no miden el cambio en la viscosidad de la sangre, que sigue siendo un factor olvidado para la comprensión de la mejora/deterioro de la función vascular relacionada con la hipoxia.

Una estrategia innovadora de condicionamiento es intercalar el ensayo de exposición a hipoxia con uno hiperóxico, ya que este último también estimula la vía HIF-1 y Nfr2, y se denomina condicionamiento intermitente de hipoxia/hiperoxia (IHHC). Tres estudios han encontrado que la IHHC puede disminuir la presión arterial sistólica (-2,9 % a -13,9 %) y diastólica (-9,0 % a 14,0 %), aunque los cambios no siempre alcanzaron significación estadística (p=0,07). Con respecto a los estudios que utilizaron hipoxia/normoxia intermitente, los varones jóvenes con hipertensión en estadio I fueron expuestos a 20 días consecutivos de exposición hipóxica intermitente (4-10 ciclos por sesión, 3 min de hipoxia [FiO2 = 10%] intercalados por 3 min de normoxia). ). Se informó una disminución de 22 mmHg en la presión arterial sistólica y de 16,6 mmHg en la diastólica después de la exposición. También se informó una disminución de 10-30 mmHg en la presión arterial sistólica y de 10-15 mmHg en la diastólica en pacientes con hipertensión en estadio I a II después de una exposición hipóxica intermitente o prolongada. Un metanálisis reciente ha demostrado que cada reducción de 10 mmHg en la presión arterial sistólica o de 5 mmHg en la diastólica reduce el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en un 20 %, la génesis de enfermedades cardiovasculares en un 17-40 % y la mortalidad por todas las causas en un 13 %. % De hecho, una disminución de incluso 2 mmHg en la presión arterial sistólica implicaría un 10% menos de mortalidad por accidente cerebrovascular y alrededor de un 7% menos de mortalidad por enfermedades cardiovasculares u otras causas vasculares en la mediana edad. Dada la evidencia de que la IHHC puede desencadenar una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes con y sin enfermedades cardiovasculares, puede considerarse como una estrategia terapéutica prometedora para reducir la presión arterial sistémica. Por tanto, el efecto hipotensor de la IHHC es prácticamente relevante para prevenir la génesis o exacerbación de enfermedades cardiovasculares y asegurar una vida saludable.

El objetivo principal de este proyecto es examinar la eficiencia del protocolo IHHC para mejorar la salud vascular y reducir la presión arterial en pacientes hipertensos (etapa 1). El resultado del presente estudio investigará si la IHHC podría ser un tratamiento terapéutico para individuos hipertensos. La investigación está diseñada con una intervención de placebo (aire ambiental) y un grupo de control (participantes sanos de la misma edad). El interés de los ciclos cortos de hipoxia-hiperoxia intermitentes se debe a que desencadenan la respuesta vasodilatadora en mayor medida que los mecanismos presores, ya que la duración de la exposición sigue siendo corta. Por lo tanto, se puede plantear la hipótesis de que los grupos de control e hipertensos que lograron IHHC pueden exhibir una presión arterial disminuida en comparación con los grupos de control e hipertensos que lograron la intervención con placebo. El grupo control puede mostrar mayor cambio que los hipertensos debido a una mayor reserva vascular.

El objetivo secundario del estudio es comprender el mecanismo subyacente de los efectos beneficiosos de la IHHC, especialmente el papel de los cambios hemorreológicos en la sangre. Con base en la literatura disponible, se sabe que la hipoxia induce un aumento en la viscosidad de la sangre. Se puede plantear la hipótesis de que con una dosis hipóxica tan corta utilizada durante la IHHC, solo se pueden producir cambios menores en la viscosidad de la sangre. Sin embargo, se sabe que un ligero aumento en la viscosidad de la sangre estimula la NO sintasa y luego produce más NO. Por lo tanto, podría ser uno de los mecanismos involucrados en la respuesta vasodilatadora temprana a la hipoxia. Estos hallazgos están en línea con los metabolitos de productos finales de NO más altos informados durante el ejercicio en normoxia e hipoxia en sujetos que mostraron un aumento en la viscosidad de la sangre después del ejercicio. La hipótesis es que la magnitud de los efectos beneficiosos de la IHHC está relacionada con el cambio en la viscosidad de la sangre y sus determinantes.