Intermitterende hypoxi-hyperoksi-konditionering som en ny terapeutisk intervention til at reducere hypertension (HyperIHHC) (HyperIHHC)

Forekomsten og den absolutte byrde af hypertension er stigende på verdensplan og repræsenterer en af ​​de førende modificerbare risikofaktorer for, at hjerte-kar-sygdomme indirekte er involveret i udviklingen af ​​for eksempel slagtilfælde, nyresygdomme og demens.

Der er ret solid evidens, der understøtter antagelsen om, at intermitterende og kontinuerlig hypoxi i hvile eller i kombination med træning generelt er effektiv til at reducere blodtrykket og positivt påvirke vaskulær sundhed.

En veldesignet og kontrolleret hypoxisk stimulus kan inducere fordele for sundheden og er kendt som hypoxi conditioning (HC). Kortvarige og gentagne eksponeringer for hypoksi udløser faktisk cellulære og systemiske fysiologiske tilpasninger, der gør organismen mere modstandsdygtig over for efterfølgende alvorlig hypoxisk stress og muligvis også over for andre stressfaktorer.

Mekanismerne forbundet med en antihypertensiv effekt af moderat hypoxi kan omfatte vaskulære tilpasninger (f.eks. øget vaskularisering og endotelafhængig vasodilatation) samt tilpasninger i det autonome nervesystem (f.eks. nedsat sympatisk aktivitet).

Hypoxieksponering fører til en multifasisk blodgennemstrømning og trykrespons over tid. Den første og umiddelbare fase efter hypoxisk stimulus er karakteriseret ved en systemisk vasodilatation, der har til formål at modvirke faldet i arterielt oxygenindhold (O2) og efterfølgende perifer O2-levering. Hvis eksponeringen for hypoxi varer i mere end få minutter, overstiger pressormekanismerne, såsom sympatisk aktivering, en stigning i arteriel stivhed, en stigning i endotelin-1-niveauer, en barorefleks dysfunktion og en stigning i blodets viskositet, vasodilatatoriske reaktioner, hvilket resulterer i en stigning på blodtryk. Mekanismerne ved begyndelsen af ​​den tidlige blodtryksreaktion er imidlertid gavnlige for vaskulær sundhed, og en forbedring i vaskulær funktion efter intermitterende hypoxieksponering er blevet rapporteret under både intermitterende hvileeksponering (FiO2: 10-14%, 3-5 minutter med normobaric hypoxi pr. cyklus, 3-25 cyklusser/dag i 10 til 30 dage [7]) eller intermitterende eksponering kombineret med træning (2 timers hypobarisk hypoxisk eksponering (FiO2: 16,5%) med 30 minutters træning med moderat intensitet, 4 dage om ugen i 8 uger).

Dette er sandsynligvis relateret til frigivelsen af ​​vasodilatoriske molekyler, hovedsageligt nitrogenoxid (NO), og aktiveringen af ​​transkriptionelle faktorer, såsom hypoxi-inducerbar faktor (HIF-1) og nuklear faktor erythroid-2-relateret faktor 2 (Nrf2), som er gavnlig for vaskulær funktion gennem den øgede produktion/aktivitet af vaskulær endotelvækstfaktor, erythropoietin og antioxidantenzymer. Det blev imidlertid rapporteret, at svær hypoxi (FiO2 = 12%), men ikke moderat hypoxi (FiO2 = 15%) (1 time/dag, 5 dage/uge i 4 uger) svækkede endotelfunktionen [19], hvilket tyder på, at vaskulær fordele ved hypoxi er et spørgsmål om dosis.

Kardiovaskulære lidelser er forbundet med dårlig vaskulær funktion, øget arteriel stivhed eller svækket endothelial og non-endotelial flow-medieret dilatation. Selvom de er mindre undersøgte, spiller blodgennemstrømningsegenskaber også en nøglerolle i udviklingen og progressionen af ​​vaskulære lidelser og dysfunktion. Mere specifikt har blodets viskositet en stor indflydelse på reguleringen af ​​vaskulær funktion. En af de mest berømte hæmatologiske tilpasninger efter eksponering for kronisk hypoxi er stigningen i den samlede hæmoglobinmasse, generelt forbundet med stigningen i hæmatokrit (Hct), som kan øge den iltbærende kapacitet. Hct er dog også en væsentlig determinant for blodets viskositet, og enhver stigning i blodviskositeten kan have konsekvenser for vaskulær modstand og blodperfusion, især i fravær af kompenserende mekanismer. For at forstå fordelene ved hypoxieksponering på vaskulær sundhed skal de relaterede ændringer i blodets viskositet overvejes. Desværre måler undersøgelser af hypoxikonditionering og vaskulære funktioner normalt ikke ændringen i blodviskositet, hvilket forbliver en glemt faktor for forståelsen af ​​hypoxi-relateret forbedring/forringelse af vaskulær funktion.

En innovativ strategi for konditionering er at afveksle hypoxieksponeringsforsøg med hyperoksisk, da sidstnævnte også stimulerer HIF-1 og Nfr2 pathway, og kaldes intermitterende hypoxi/hyperoksi conditioning (IHHC). Tre undersøgelser har fundet, at IHHC kan sænke det systoliske (-2,9% til -13,9%) og det diastoliske blodtryk (-9,0% til 14,0%), selvom ændringerne ikke altid nåede statistisk signifikans (p=0,07). Med hensyn til undersøgelser med intermitterende hypoksi/normoksi blev unge mænd med stadium I hypertension udsat for 20 på hinanden følgende dage med intermitterende hypoksisk eksponering (4-10 cyklusser pr. session, 3 min hypoxi [FiO2 = 10%] afbrudt af 3 min normoksi ). Et fald på 22 mmHg i systolisk og 16,6 mmHg i diastolisk blodtryk blev rapporteret efter eksponering. Et fald på 10-30 mmHg i systolisk og 10-15 mmHg i diastolisk blodtryk hos patienter med stadium I til II hypertension efter intermitterende eller længerevarende hypoxisk eksponering blev også rapporteret. Nylig meta-analyse har vist, at hver reduktion på 10 mmHg i systolisk eller 5 mmHg i diastolisk blodtryk reducerede risikoen for større kardiovaskulære hændelser med 20 %, tilblivelsen af ​​hjerte-kar-sygdomme med 17-40 % og dødelighed af alle årsager med 13 %. Faktisk ville et fald på selv 2 mmHg i systolisk blodtryk indebære en 10 % lavere dødelighed af slagtilfælde og omkring 7 % lavere dødelighed for hjerte-kar-hjertesygdomme eller andre vaskulære årsager i midaldrende. I betragtning af beviserne for, at IHHC kan udløse en reduktion i systolisk og diastolisk blodtryk hos patienter med og uden hjerte-kar-sygdomme, kan det betragtes som en lovende terapeutisk strategi til at reducere systemisk blodtryk. Derfor er den hypotensive effekt af IHHC praktisk relevant for at forhindre tilblivelse eller forværring af hjerte-kar-sygdomme og sikre et sundt liv.

Det primære formål med dette projekt er at undersøge effektiviteten af ​​IHHC-protokollen til at forbedre vaskulær sundhed og reducere blodtrykket hos hypertensive patienter (stadie 1). Resultatet af denne undersøgelse vil undersøge, om IHHC kunne være en terapeutisk behandling for hypertensive individer. Undersøgelsen er designet med en placebo-intervention (luft ambient) og en kontrolgruppe (aldersmatchede raske deltagere). Interessen for korte cyklusser af intermitterende hypoxi-hyperoksi skyldes udløsningen af ​​det vasodilatatoriske respons i højere grad sammenlignet med pressormekanismerne, da eksponeringsvarigheden forbliver kort. Derfor kan det antages, at kontrol- og hypertensive grupper, der opnår IHHC, kan udvise et nedsat blodtryk sammenlignet med kontrol- og hypertensive grupper, der opnår placebointervention. Kontrolgruppen kan vise større forandring end hypertensiv på grund af højere vaskulær reserve.

Det sekundære formål med undersøgelsen er at forstå den underliggende mekanisme for de gavnlige virkninger af IHHC, især rollen af ​​blodhæmorheologiske ændringer. Baseret på tilgængelig litteratur ved man, at hypoxi inducerer en stigning i blodviskositeten. Man kan antage, at med en så kort hypoksisk dosis brugt under IHHC, kan der kun forekomme mindre ændring i blodets viskositet. Det er dog kendt, at en lille stigning i blodets viskositet stimulerer NO-syntase og derefter producerer mere NO. Derfor kan det være en af ​​mekanismerne involveret i den tidlige vasodilatatoriske reaktion på hypoxi. Disse resultater er i overensstemmelse med de rapporterede højere NO-slutproduktmetabolitter under træning i normoksi og hypoxi hos forsøgspersoner, der viste en stigning i blodviskositet efter træning. Hypotesen er, at størrelsen af ​​IHHC gavnlige virkninger er relateret til ændring i blodviskositet og dets determinanter.