Intermitterende hypoxie-hyperoxie-conditionering als een nieuwe therapeutische interventie om hypertensie te verminderen (HyperIHHC) (HyperIHHC)

De prevalentie en absolute last van hypertensie neemt wereldwijd toe en vertegenwoordigt een van de belangrijkste beïnvloedbare risicofactoren voor hart- en vaatziekten die indirect betrokken zijn bij de ontwikkeling van bijvoorbeeld beroerte, nierziekten en dementie.

Er is vrij solide bewijs dat de aanname ondersteunt dat intermitterende en continue hypoxie in rust of in combinatie met lichaamsbeweging over het algemeen effectief is om de bloeddruk te verlagen en de vasculaire gezondheid positief te beïnvloeden.

Een goed ontworpen en gecontroleerde hypoxische stimulus kan voordelen voor de gezondheid hebben en staat bekend als hypoxia conditioning (HC). Inderdaad, korte en herhaalde blootstellingen aan hypoxie triggeren cellulaire en systemische fysiologische aanpassingen die het organisme veerkrachtiger maken tegen daaropvolgende ernstige hypoxische stress, en mogelijk ook tegen andere stressoren.

De mechanismen die verband houden met een antihypertensief effect van matige hypoxie kunnen vasculaire aanpassingen omvatten (bijv. verhoogde vascularisatie en endotheelafhankelijke vasodilatatie) evenals aanpassingen in het autonome zenuwstelsel (bijv. verminderde sympathische activiteit).

Blootstelling aan hypoxie leidt in de loop van de tijd tot een meerfasige bloedstroom en drukrespons. De eerste en onmiddellijke fase na hypoxische stimulus wordt gekenmerkt door een systemische vasodilatatie die tot doel heeft de afname van het arteriële zuurstofgehalte (O2) en de daaropvolgende perifere O2-afgifte tegen te gaan. Als de blootstelling aan hypoxie langer dan enkele minuten aanhoudt, overtreffen pressormechanismen, zoals sympathische activatie, een toename van de arteriële stijfheid, een toename van de endotheline-1-spiegels, een baroreflexdisfunctie en een verhoging van de viscositeit van het bloed, de vaatverwijdende reacties, wat resulteert in een toename van bloeddruk. De mechanismen bij het begin van de vroege bloeddrukrespons zijn echter gunstig voor de vasculaire gezondheid en een verbetering van de vasculaire functie na intermitterende blootstelling aan hypoxie is gemeld tijdens zowel intermitterende blootstelling in rust (FiO2: 10-14%, 3-5 minuten normobare hypoxie per cyclus, 3-25 cycli/dag gedurende 10 tot 30 dagen [7]) of intermitterende blootstelling gecombineerd met lichaamsbeweging (2 uur hypobare hypoxische blootstelling (FiO2: 16,5%) met 30 minuten matige intensiteitsoefening, 4 dagen/week gedurende 8 weken).

Dit houdt waarschijnlijk verband met het vrijkomen van vaatverwijdende moleculen, voornamelijk stikstofmonoxide (NO), en de activering van transcriptionele factoren, zoals hypoxie-induceerbare factor (HIF-1) en nucleaire factor erytroïde-2-gerelateerde factor 2 (Nrf2), die gunstig voor de vasculaire functie door de verbeterde productie/activiteit van vasculaire endotheliale groeifactor, erytropoëtine en antioxidante enzymen. Er werd echter gemeld dat ernstige hypoxie (FiO2 = 12%) maar geen matige hypoxie (FiO2 = 15%) (1 uur/dag, 5 dagen/week gedurende 4 weken) de endotheliale functie aantastte [19], wat suggereert dat vasculaire voordelen van hypoxie zijn een kwestie van doseren.

Cardiovasculaire aandoeningen worden in verband gebracht met een slechte vasculaire functie, verhoogde arteriële stijfheid of verminderde endotheliale en niet-endotheliale flow-gemedieerde dilatatie. Hoewel minder onderzocht, spelen de eigenschappen van de bloedstroom ook een sleutelrol bij de ontwikkeling en progressie van vasculaire aandoeningen en disfunctie. Meer in het bijzonder heeft de viscositeit van bloed een grote invloed op het reguleren van de vasculaire functie. Een van de beroemdste hematologische aanpassingen na blootstelling aan chronische hypoxie is de toename van de totale hemoglobinemassa, die over het algemeen wordt geassocieerd met de verhoging van de hematocriet (Hct), die het zuurstoftransporterend vermogen kan verbeteren. Hct is echter ook een belangrijke bepalende factor voor de viscositeit van het bloed, en elke verhoging van de viscositeit van het bloed kan gevolgen hebben voor de vasculaire weerstand en de bloedperfusie, vooral bij afwezigheid van compensatiemechanismen. Om de voordelen van blootstelling aan hypoxie voor de vasculaire gezondheid te begrijpen, moeten daarom de gerelateerde veranderingen in de viscositeit van het bloed worden overwogen. Helaas meten onderzoeken naar hypoxie-conditionering en vasculaire functies meestal niet de verandering in de viscositeit van het bloed, wat een vergeten factor blijft voor het begrijpen van hypoxie-gerelateerde verbetering/verslechtering van de vasculaire functie.

Een innovatieve strategie van conditionering is om hypoxieblootstellingsonderzoek af te wisselen met hyperoxische, aangezien de laatste ook de HIF-1- en Nfr2-route stimuleren, en dit wordt intermitterende hypoxie / hyperoxie-conditionering (IHHC) genoemd. Drie onderzoeken hebben aangetoond dat IHHC de systolische (- 2,9% tot - 13,9%) en diastolische bloeddruk (- 9,0% tot 14,0%) kan verlagen, hoewel de veranderingen niet altijd statistisch significant waren (p=0,07). Met betrekking tot studies met intermitterende hypoxie/normoxie, werden jonge mannen met stadium I hypertensie blootgesteld aan 20 opeenvolgende dagen van intermitterende hypoxische blootstelling (4-10 cycli per sessie, 3 min hypoxie [FiO2 = 10%] afgewisseld met 3 min normoxia ). Een daling van 22 mmHg in systolische en 16,6 mmHg in diastolische bloeddruk werd gemeld na blootstelling. Een daling van 10-30 mmHg in systolische en 10-15 mmHg in diastolische bloeddruk bij patiënten met stadium I tot II hypertensie na intermitterende of langdurige hypoxische blootstelling werd ook gemeld. Recente meta-analyse heeft aangetoond dat elke verlaging van 10 mmHg in systolische of 5 mmHg in diastolische bloeddruk het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen met 20%, het ontstaan ​​van hart- en vaatziekten met 17-40% en mortaliteit door alle oorzaken met 13% verminderde. %. Een verlaging van zelfs 2 mmHg in de systolische bloeddruk zou inderdaad een 10% lagere beroerte-sterfte en ongeveer 7% lagere mortaliteit voor cardiovasculaire hartaandoeningen of andere vasculaire oorzaken op middelbare leeftijd met zich meebrengen. Gezien het bewijs dat IHHC een verlaging van de systolische en diastolische bloeddruk kan veroorzaken bij patiënten met en zonder hart- en vaatziekten, kan het worden beschouwd als een veelbelovende therapeutische strategie om de systemische bloeddruk te verlagen. Daarom is het hypotensieve effect van IHHC praktisch relevant om het ontstaan ​​of de verergering van hart- en vaatziekten te voorkomen en een gezond leven te garanderen.

Het primaire doel van dit project is het onderzoeken van de efficiëntie van het IHHC-protocol om de vasculaire gezondheid te verbeteren en de bloeddruk te verlagen bij hypertensieve patiënten (stadium 1). Het resultaat van de huidige studie zal onderzoeken of IHHC een therapeutische behandeling zou kunnen zijn voor personen met hypertensie. Het onderzoek is opgezet met een placebo-interventie (omgevingslucht) en een controlegroep (gezonde deelnemers van dezelfde leeftijd). Het belang van korte cycli van intermitterende hypoxie-hyperoxie is te wijten aan het feit dat de vaatverwijdende respons in grotere mate wordt geactiveerd in vergelijking met de pressormechanismen, aangezien de blootstellingsduur kort blijft. Daarom kan worden verondersteld dat controle- en hypertensieve groepen die IHHC bereiken, een verlaagde bloeddruk kunnen vertonen in vergelijking met de controle- en hypertensieve groepen die placebo-interventie bereiken. De controlegroep kan een grotere verandering vertonen dan hypertensie vanwege een hogere vasculaire reserve.

Het secundaire doel van de studie is om het onderliggende mechanisme van de gunstige effecten van IHHC te begrijpen, met name de rol van hemorheologische veranderingen in het bloed. Op basis van de beschikbare literatuur is bekend dat hypoxie een verhoging van de viscositeit van het bloed veroorzaakt. Men zou kunnen veronderstellen dat met zo'n korte hypoxische dosis die tijdens IHHC wordt gebruikt, er slechts een kleine verandering in de viscositeit van het bloed kan optreden. Het is echter bekend dat een lichte stijging van de viscositeit van het bloed NO-synthase stimuleert en vervolgens meer NO produceert. Daarom zou het een van de mechanismen kunnen zijn die betrokken zijn bij de vroege vaatverwijdende reactie op hypoxie. Deze bevindingen komen overeen met de gerapporteerde hogere metabolieten van NO-eindproducten tijdens inspanning bij normoxia en hypoxie bij proefpersonen die na inspanning een stijging van de viscositeit van het bloed vertoonden. De hypothese is dat de omvang van de gunstige effecten van IHHC verband houdt met verandering in de viscositeit van het bloed en de determinanten ervan.