Kondicionování intermitentní hypoxie-hyperoxie jako nová terapeutická intervence ke snížení hypertenze (HyperIHHC) (HyperIHHC)

Prevalence a absolutní zátěž hypertenzí celosvětově roste a představuje jeden z hlavních ovlivnitelných rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění, které se nepřímo podílejí na rozvoji například mrtvice, onemocnění ledvin a demence.

Existují poměrně solidní důkazy podporující předpoklad, že intermitentní a kontinuální hypoxie v klidu nebo v kombinaci s cvičením je obecně účinná pro snížení krevního tlaku a pozitivní vliv na zdraví cév.

Dobře navržený a kontrolovaný hypoxický stimul může vyvolat přínos pro zdraví a je známý jako hypoxické kondicionování (HC). Krátké a opakované vystavení hypoxii totiž spouští buněčné a systémové fyziologické adaptace, díky nimž je organismus odolnější vůči následnému těžkému hypoxickému stresu a případně i vůči dalším stresorům.

Mechanismy spojené s antihypertenzním účinkem středně těžké hypoxie mohou zahrnovat vaskulární adaptace (např. zvýšená vaskularizace a vazodilatace závislá na endotelu), stejně jako adaptace v autonomním nervovém systému (např. snížená aktivita sympatiku).

Expozice hypoxii vede v průběhu času k vícefázovému průtoku krve a tlaku. První a bezprostřední fáze následující po hypoxickém stimulu je charakterizována systémovou vazodilatací, jejímž cílem je působit proti poklesu obsahu arteriálního kyslíku (O2) a následnému perifernímu dodávání O2. Pokud expozice hypoxii trvá déle než několik minut, presorické mechanismy, jako je aktivace sympatiku, zvýšení arteriální tuhosti, zvýšení hladiny endotelinu-1, dysfunkce baroreflexu a zvýšení viskozity krve, převyšují vazodilatační reakce, což vede ke zvýšení krevní tlak. Mechanismy na počátku časné odpovědi krevního tlaku jsou však prospěšné pro vaskulární zdraví a bylo hlášeno zlepšení vaskulární funkce po přerušované expozici hypoxii během obou přerušovaných klidových expozic (FiO2: 10-14 %, 3-5 minut normobarického hypoxie na cyklus, 3–25 cyklů/den během 10 až 30 dnů [7]) nebo přerušovaná expozice kombinovaná s cvičením (2 hodiny hypobarické hypoxické expozice (FiO2: 16,5 %) s 30 minutami cvičení střední intenzity, 4 dny/týden po dobu 8 týdnů).

To pravděpodobně souvisí s uvolňováním vazodilatačních molekul, zejména oxidu dusnatého (NO), a aktivací transkripčních faktorů, jako je hypoxií indukovatelný faktor (HIF-1) a jaderný faktor erytroid-2 související faktor 2 (Nrf2), které jsou prospěšné pro vaskulární funkci prostřednictvím zvýšené produkce/aktivity vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, erytropoetinu a antioxidačních enzymů. Bylo však hlášeno, že těžká hypoxie (FiO2 = 12 %), ale ne střední hypoxie (FiO2 = 15 %) (1 h/den, 5 dní/týden po 4 týdny) narušila endoteliální funkci [19], což naznačuje, že vaskulární přínosy hypoxie jsou otázkou dávky.

Kardiovaskulární poruchy jsou spojeny se špatnou vaskulární funkcí, zvýšenou arteriální tuhostí nebo poruchou endoteliální a neendoteliální průtokem zprostředkované dilatace. I když jsou méně prozkoumány, vlastnosti průtoku krve také hrají klíčovou roli ve vývoji a progresi vaskulárních poruch a dysfunkcí. Konkrétněji, viskozita krve má hlavní dopad na regulaci vaskulární funkce. Jednou z nejznámějších hematologických adaptací po vystavení chronické hypoxii je zvýšení celkové hmoty hemoglobinu, obecně spojené se zvýšením hematokritu (Hct), což může zvýšit kapacitu přenosu kyslíku. Hct je však také hlavním určujícím faktorem viskozity krve a jakékoli zvýšení viskozity krve může mít důsledky na vaskulární rezistenci a krevní perfuzi, zejména při absenci kompenzačních mechanismů. Abychom pochopili výhody vystavení hypoxii na zdraví cév, je třeba vzít v úvahu související změny viskozity krve. Bohužel studie o úpravě hypoxie a vaskulárních funkcích obvykle neměří změnu viskozity krve, což zůstává zapomenutým faktorem pro pochopení zlepšení/zhoršení vaskulární funkce související s hypoxií.

Inovativní strategií kondicionování je proložit test vystavení hypoxii s hyperoxickou, protože ta rovněž stimuluje dráhu HIF-1 a Nfr2 a nazývá se intermitentní hypoxie/hyperoxia kondicionování (IHHC). Tři studie zjistily, že IHHC může snížit systolický (- 2,9 % až - 13,9 %) a diastolický krevní tlak (- 9,0 % až 14,0 %), i když změny vždy nedosáhly statistické významnosti (p=0,07). Pokud jde o studie využívající intermitentní hypoxii/normoxii, byli mladí muži s hypertenzí stadia I vystaveni 20 po sobě jdoucím dnům intermitentní hypoxické expozice (4–10 cyklů na sezení, 3 minuty hypoxie [FiO2 = 10 %] proložené 3 minutami normoxie ). Po expozici byl hlášen pokles o 22 mmHg v systolickém a 16,6 mmHg v diastolickém krevním tlaku. Bylo také hlášeno snížení systolického krevního tlaku o 10–30 mmHg a diastolického krevního tlaku o 10–15 mmHg u pacientů s hypertenzí stadia I až II po intermitentní nebo dlouhodobé hypoxické expozici. Nedávná metaanalýza ukázala, že každé snížení systolického krevního tlaku o 10 mmHg nebo diastolického krevního tlaku o 5 mmHg snížilo riziko závažných kardiovaskulárních příhod o 20 %, vznik kardiovaskulárních onemocnění o 17–40 % a úmrtnost ze všech příčin o 13 %. %. Snížení systolického krevního tlaku dokonce o 2 mmHg by totiž znamenalo o 10 % nižší úmrtnost na mrtvici a asi o 7 % nižší úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění srdce nebo jiné cévní příčiny ve středním věku. Vzhledem k důkazům, že IHHC může vyvolat snížení systolického a diastolického krevního tlaku u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním i bez něj, lze jej považovat za slibnou terapeutickou strategii ke snížení systémového krevního tlaku. Proto je hypotenzní účinek IHHC prakticky relevantní pro prevenci vzniku nebo exacerbace kardiovaskulárních onemocnění a zajištění zdravého života.

Primárním cílem tohoto projektu je prověřit účinnost protokolu IHHC na zlepšení vaskulárního zdraví a snížení krevního tlaku u hypertoniků (1. stádium). Výsledek této studie bude zkoumat, zda by IHHC mohla být terapeutickou léčbou pro hypertenzní jedince. Šetření je navrženo s placebem (vzduchové prostředí) a kontrolní skupinou (zdraví účastníci stejného věku). Zajímavost krátkých cyklů intermitentní hypoxie-hyperoxie je způsobena spouštěním vazodilatační odpovědi ve větší míře ve srovnání s presorickými mechanismy, protože doba expozice zůstává krátká. Proto lze předpokládat, že kontrolní a hypertenzní skupiny dosahující IHHC mohou vykazovat snížený krevní tlak ve srovnání s kontrolními a hypertenzními skupinami, které dosáhly placebové intervence. Kontrolní skupina může vykazovat větší změnu než hypertenzní v důsledku vyšší vaskulární rezervy.

Sekundárním cílem studie je porozumět základnímu mechanismu příznivých účinků IHHC, zejména úloze krevních hemorheologických změn. Na základě dostupné literatury je známo, že hypoxie vyvolává zvýšení viskozity krve. Lze předpokládat, že při tak krátké hypoxické dávce použité během IHHC může dojít pouze k malé změně viskozity krve. Je však známo, že mírné zvýšení viskozity krve stimuluje NO syntázu a následně produkuje více NO. Mohl by tedy být jedním z mechanismů zapojených do časné vazodilatační odpovědi na hypoxii. Tato zjištění jsou v souladu s hlášenými vyššími metabolity NO během cvičení při normoxii a hypoxii u subjektů, u kterých se po cvičení zvýšila viskozita krve. Hypotézou je, že velikost příznivých účinků IHHC souvisí se změnou viskozity krve a jejích determinant.