Intermitterende hypoksi-hyperoksi-kondisjonering som en ny terapeutisk intervensjon for å redusere hypertensjon (HyperIHHC) (HyperIHHC)

Prevalensen og den absolutte belastningen av hypertensjon øker over hele verden og representerer en av de ledende modifiserbare risikofaktorene for at hjerte- og karsykdommer indirekte er involvert i utviklingen av for eksempel hjerneslag, nyresykdommer og demens.

Det er ganske solide bevis som støtter antakelsen om at intermitterende og kontinuerlig hypoksi i hvile eller i kombinasjon med trening generelt er effektivt for å redusere blodtrykket og positivt påvirke vaskulær helse.

En godt utformet og kontrollert hypoksisk stimulans kan indusere fordeler for helsen og er kjent som hypoksikondisjonering (HC). Kortvarig og gjentatt eksponering for hypoksi utløser faktisk cellulære og systemiske fysiologiske tilpasninger som gjør organismen mer motstandsdyktig mot påfølgende alvorlig hypoksisk stress, og muligens også mot andre stressfaktorer.

Mekanismene forbundet med en antihypertensiv effekt av moderat hypoksi kan omfatte vaskulære tilpasninger (f. økt vaskularisering og endotelavhengig vasodilatasjon) samt tilpasninger i det autonome nervesystemet (f.eks. redusert sympatisk aktivitet).

Hypoksieksponering fører til en multifasisk blodstrøm og trykkrespons over tid. Den første og umiddelbare fasen etter hypoksisk stimulus er preget av en systemisk vasodilatasjon som tar sikte på å motvirke reduksjonen i arterielt oksygeninnhold (O2) og påfølgende perifer O2-tilførsel. Hvis eksponeringen for hypoksi varer i mer enn noen få minutter, overskrider pressormekanismer, som sympatisk aktivering, en økning i arteriell stivhet, en økning i endotelin-1-nivåer, en barorefleks dysfunksjon og en økning i blodviskositet, vasodilatatoriske responser som resulterer i en økning på blodtrykk. Mekanismene ved begynnelsen av den tidlige blodtrykksresponsen er gunstig for vaskulær helse, og en forbedring i vaskulær funksjon etter intermitterende hypoksieksponering er rapportert under både intermitterende hvileeksponering (FiO2: 10-14 %, 3-5 minutter med normobarisk eksponering) hypoksi per syklus, 3-25 sykluser/dag i løpet av 10 til 30 dager [7]) eller intermitterende eksponering kombinert med trening (2 timers hypobarisk hypoksisk eksponering (FiO2: 16,5%) med 30 minutter trening med moderat intensitet, 4 dager/uke i 8 uker).

Dette er sannsynligvis relatert til frigjøring av vasodilatoriske molekyler, hovedsakelig nitrogenoksid (NO), og aktivering av transkripsjonelle faktorer, som hypoksi-induserbar faktor (HIF-1) og nukleær faktor erytroid-2-relatert faktor 2 (Nrf2), som er gunstig for vaskulær funksjon gjennom økt produksjon/aktivitet av vaskulær endotelial vekstfaktor, erytropoietin og antioksidantenzymer. Imidlertid ble det rapportert at alvorlig hypoksi (FiO2 = 12 %), men ikke moderat hypoksi (FiO2 = 15 %) (1 time/dag, 5 dager/uke i 4 uker) svekket endotelfunksjonen [19], noe som tyder på at vaskulær fordeler av hypoksi er et spørsmål om dose.

Kardiovaskulære lidelser er assosiert med dårlig vaskulær funksjon, økt arteriell stivhet eller svekket endotelial og ikke-endotelial strømningsmediert dilatasjon. Selv om det er mindre undersøkt, spiller blodstrømsegenskaper også en nøkkelrolle i utviklingen og progresjonen av vaskulære lidelser og dysfunksjon. Mer spesielt har viskositeten til blod en stor innvirkning på regulering av vaskulær funksjon. En av de mest kjente hematologiske tilpasningene etter eksponering for kronisk hypoksi er økningen i total hemoglobinmasse, vanligvis assosiert med økningen i hematokrit (Hct), som kan øke oksygenbærende kapasitet. Imidlertid er Hct også en viktig determinant for blodviskositet, og enhver økning i blodviskositet kan ha konsekvenser for vaskulær motstand og blodperfusjon, spesielt i fravær av kompenserende mekanismer. Derfor, for å forstå fordelene med hypoksieksponering på vaskulær helse, må de relaterte endringene i blodviskositet vurderes. Dessverre måler studier på hypoksikondisjonering og vaskulære funksjoner vanligvis ikke endringen i blodviskositet, som forblir en glemt faktor for forståelsen av hypoksirelatert forbedring/svekkelse av vaskulær funksjon.

En innovativ strategi for kondisjonering er å blande hypoksieksponeringsforsøk med hyperoksisk, siden sistnevnte også stimulerer HIF-1- og Nfr2-veien, og kalles intermitterende hypoksi/hyperoksi-kondisjonering (IHHC). Tre studier har funnet at IHHC kan redusere systolisk (- 2,9 % til - 13,9 %) og diastolisk blodtrykk (- 9,0 % til 14,0 %), selv om endringene ikke alltid nådde statistisk signifikans (p=0,07). Når det gjelder studier med intermitterende hypoksi/normoksi, ble unge menn med stadium I hypertensjon utsatt for 20 påfølgende dager med intermitterende hypoksieksponering (4-10 sykluser per økt, 3 minutter med hypoksi [FiO2 = 10 %] ispedd 3 minutter med normoksi ). En reduksjon på 22 mmHg i systolisk og 16,6 mmHg i diastolisk blodtrykk ble rapportert etter eksponering. En reduksjon på 10-30 mmHg i systolisk og 10-15 mmHg i diastolisk blodtrykk hos pasienter med stadium I til II hypertensjon etter intermitterende eller langvarig hypoksisk eksponering ble også rapportert. Nyere metaanalyser har vist at hver reduksjon på 10 mmHg i systolisk eller 5 mmHg i diastolisk blodtrykk reduserte risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser med 20 %, opprinnelsen til hjerte- og karsykdommer med 17-40 % og dødelighet av alle årsaker med 13 %. En reduksjon på til og med 2 mmHg i systolisk blodtrykk vil innebære en 10 % lavere hjerneslagdødelighet og omtrent 7 % lavere dødelighet for hjerte- og karsykdommer eller andre vaskulære årsaker i middelalderen. Gitt bevisene på at IHHC kan utløse en reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk hos pasienter med og uten hjerte- og karsykdommer, kan det betraktes som en lovende terapeutisk strategi for å redusere systemisk blodtrykk. Derfor er den hypotensive effekten av IHHC praktisk talt relevant for å forhindre opprinnelse eller forverring av hjerte- og karsykdommer og sikre et sunt liv.

Hovedmålet med dette prosjektet er å undersøke effektiviteten til IHHC-protokollen for å forbedre vaskulær helse og redusere blodtrykket hos hypertensive pasienter (trinn 1). Resultatet av denne studien vil undersøke om IHHC kan være en terapeutisk behandling for hypertensive individer. Undersøkelsen er designet med en placebo-intervensjon (air ambient) og en kontrollgruppe (alderstilpasset friske deltakere). Interessen for korte sykluser med intermitterende hypoksi-hyperoksi skyldes utløsningen av den vasodilatatoriske responsen i større grad sammenlignet med pressormekanismene siden eksponeringsvarigheten forblir kort. Derfor kan det antas at kontroll- og hypertensive grupper som oppnår IHHC kan vise et redusert blodtrykk sammenlignet med kontroll- og hypertensive grupper som oppnår placebointervensjon. Kontrollgruppen kan vise større endring enn hypertensive på grunn av høyere vaskulær reserve.

Det sekundære målet med studien er å forstå den underliggende mekanismen for de gunstige effektene av IHHC, spesielt rollen til blod hemorheologiske endringer. Basert på tilgjengelig litteratur er det kjent at hypoksi induserer en økning i blodviskositeten. Man kan anta at med en så kort hypoksisk dose brukt under IHHC, kan bare mindre endring i blodets viskositet forekomme. Imidlertid er en svak økning i blodviskositet kjent for å stimulere NO-syntase og deretter produsere mer NO. Derfor kan det være en av mekanismene involvert i den tidlige vasodilatatoriske responsen på hypoksi. Disse funnene er i tråd med de rapporterte høyere NO-sluttproduktmetabolittene under trening ved normoksi og hypoksi hos personer som viste en økning i blodviskositet etter trening. Hypotesen er at omfanget av IHHC gunstige effekter er relatert til endring i blodviskositet og dets determinanter.