间歇性低氧-高氧调节作为降低高血压的新治疗干预 (HyperIHHC) (HyperIHHC)

高血压的患病率和绝对负担在世界范围内都在上升，它是心血管疾病的主要可改变风险因素之一，间接参与中风、肾脏疾病和痴呆等疾病的发展。

有相当确凿的证据支持这样的假设，即休息时或与运动相结合的间歇性和持续性缺氧通常可有效降低血压并对血管健康产生积极影响。

精心设计和控制的缺氧刺激可能对健康有益，被称为缺氧调节 (HC)。 事实上，短暂和反复暴露于缺氧会触发细胞和全身生理适应，使生物体对随后的严重缺氧应激更有弹性，也可能对其他压力源更有弹性。

与中度缺氧的抗高血压作用相关的机制可能包括血管适应（例如 增加血管形成和内皮依赖性血管舒张）以及自主神经系统的适应性（例如 交感神经活动减少）。

随着时间的推移，缺氧暴露会导致多相血流和压力反应。 缺氧刺激后的第一阶段和即刻阶段的特征是全身血管舒张，旨在抵消动脉氧 (O2) 含量的减少和随后的外周 O2 输送。 如果缺氧暴露持续超过几分钟，升压机制，如交感神经激活、动脉僵硬度升高、内皮素-1 水平升高、压力反射功能障碍和血液粘度升高，会超过血管舒张反应，导致血压。 然而，早期血压反应开始时的机制有利于血管健康，在间歇性静息暴露（FiO2：10-14%、3-5 分钟常压每个周期缺氧，3-25 个周期/天，持续 10 至 30 天 [7]）或间歇性暴露与运动相结合（2 小时低压低氧暴露（FiO2：16.5%）和 30 分钟中等强度运动，4 天/周在 8 周内）。

这可能与血管扩张分子的释放有关，主要是一氧化氮 (NO)，以及转录因子的激活，例如缺氧诱导因子 (HIF-1) 和核因子红细胞相关因子 2 (Nrf2)，它们是通过增强血管内皮生长因子、促红细胞生成素和抗氧化酶的产生/活性，有益于血管功能。 然而，据报道，严重缺氧 (FiO2 = 12%) 而不是中度缺氧 (FiO2 = 15%)（1 小时/天，5 天/周，持续 4 周）会损害内皮功能 [19]，这表明血管从缺氧中获益是剂量问题。

心血管疾病与血管功能差、动脉僵硬度增加或内皮和非内皮血流介导的扩张受损有关。 尽管研究较少，但血流特性在血管疾病和功能障碍的发生和发展中也起着关键作用。 更具体地说，血液的粘度对调节血管功能有重大影响。 慢性缺氧暴露后最著名的血液学适应之一是总血红蛋白质量增加，通常与血细胞比容 (Hct) 升高有关，这可能会增强携氧能力。 然而，Hct 也是血液粘度的主要决定因素，血液粘度的任何升高都可能对血管阻力和血液灌注产生影响，特别是在缺乏代偿机制的情况下。 因此，为了了解缺氧暴露对血管健康的益处，必须考虑血液粘度的相关变化。 不幸的是，关于缺氧调节和血管功能的研究通常不测量血液粘度的变化，这对于理解缺氧相关的血管功能改善/损害仍然是一个被遗忘的因素。

一种创新的调节策略是将缺氧暴露试验与高氧试验穿插进行，因为后者也会刺激 HIF-1 和 Nfr2 通路，称为间歇性缺氧/高氧调节 (IHHC)。 三项研究发现，IHHC 可以降低收缩压（- 2.9% 至 - 13.9%）和舒张压（- 9.0% 至 14.0%），尽管这些变化并不总是达到统计学显着性 (p=0.07)。 关于使用间歇性缺氧/常氧的研究，患有 I 期高血压的年轻男性暴露于连续 20 天的间歇性低氧暴露（每次 4-10 个周期，3 分钟缺氧 [FiO2 = 10%] 穿插 3 分钟常氧). 据报道，暴露后收缩压降低了 22 mmHg，舒张压降低了 16.6 mmHg。 据报道，在间歇性或长期缺氧暴露后，I 至 II 期高血压患者的收缩压降低 10-30 mmHg，舒张压降低 10-15 mmHg。 最近的荟萃分析表明，收缩压每降低 10 毫米汞柱或舒张压每降低 5 毫米汞柱，主要心血管事件的风险就会降低 20%，心血管疾病的发病率降低 17-40%，全因死亡率降低 13 %。 实际上，即使收缩压降低 2 毫米汞柱，中年的中风死亡率也会降低 10%，心血管心脏病或其他血管原因的死亡率会降低约 7%。 鉴于有证据表明 IHHC 可以降低患有和不患有心血管疾病的患者的收缩压和舒张压，它可以被认为是一种有前途的降低全身血压的治疗策略。 因此，IHHC的降压作用对于预防心血管疾病的发生或恶化，保障健康生活具有实际意义。

该项目的主要目标是检查 IHHC 协议在改善高血压患者血管健康和降低血压方面的效率（第 1 阶段）。 本研究的结果将调查 IHHC 是否可以成为高血压患者的治疗方法。 该调查设计有安慰剂干预（空气环境）和对照组（年龄匹配的健康参与者）。 间歇性缺氧-高氧的短周期的兴趣是由于与升压机制相比在更大程度上触发血管舒张反应，因为暴露持续时间仍然很短。 因此，可以假设与实现安慰剂干预的对照组和高血压组相比，实现 IHHC 的对照组和高血压组可能表现出血压降低。 由于血管储备较高，对照组可能比高血压组表现出更大的变化。

该研究的次要目的是了解 IHHC 有益作用的潜在机制，尤其是血液血液流变学变化的作用。 根据现有文献，已知缺氧会导致血液粘度增加。 人们可能会假设，在 IHHC 期间使用如此短的低氧剂量，血液粘度可能只会发生微小变化。 然而，已知血液粘度的轻微升高会刺激 NO 合酶，然后产生更多的 NO。 因此，它可能是参与早期缺氧血管扩张反应的机制之一。 这些发现与运动后血液粘度升高的受试者在常氧和缺氧运动期间报告的较高 NO 终产物代谢物一致。 假设是 IHHC 有益效果的大小与血液粘度及其决定因素的变化有关。