Ajoittainen hypoksia-hyperoksia -hoito uutena terapeuttisena interventiona verenpaineen vähentämiseksi (HyperIHHC) (HyperIHHC)

Verenpainetaudin esiintyvyys ja absoluuttinen taakka kasvavat maailmanlaajuisesti ja on yksi johtavista muunnettavissa olevista sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä, jotka ovat epäsuorasti mukana esimerkiksi aivohalvauksen, munuaissairauksien ja dementian kehittymisessä.

On olemassa melko vankkaa näyttöä, joka tukee oletusta, että ajoittainen ja jatkuva hypoksia levossa tai yhdessä harjoituksen kanssa on yleensä tehokas verenpaineen alentamiseksi ja verisuonten terveyteen.

Hyvin suunniteltu ja hallittu hypoksinen ärsyke voi olla hyödyksi terveydelle, ja se tunnetaan nimellä hypoksian ilmastointi (HC). Lyhyt ja toistuva altistuminen hypoksialle laukaisee todellakin solu- ja systeemiset fysiologiset mukautukset, jotka tekevät organismista vastustuskykyisemmän myöhemmälle vakavalle hypoksiselle stressille ja mahdollisesti myös muille stressitekijöille.

Kohtalaisen hypoksian verenpainetta alentavaan vaikutukseen liittyvät mekanismit voivat sisältää verisuonten mukautuksia (esim. lisääntynyt vaskularisaatio ja endoteeliriippuvainen vasodilataatio) sekä adaptaatiot autonomisessa hermostossa (esim. heikentynyt sympaattinen aktiivisuus).

Hypoksialle altistuminen johtaa monivaiheiseen verenkiertoon ja painevasteeseen ajan myötä. Ensimmäiselle ja välittömälle hypoksisen ärsykkeen jälkeiselle vaiheelle on tunnusomaista systeeminen verisuonten laajeneminen, jonka tarkoituksena on torjua valtimon happipitoisuuden (O2) vähenemistä ja sitä seuraavaa perifeeristä O2:n vapautumista. Jos hypoksiaaltistus kestää yli muutaman minuutin, painemekanismit, kuten sympaattinen aktivaatio, valtimojäykkyyden nousu, endoteliini-1-tasojen nousu, barorefleksihäiriö ja veren viskositeetin nousu, ylittävät verisuonia laajentavat vasteet, mikä johtaa verisuonia laajentavaan vasteeseen. verenpaine. Varhaisen verenpainevasteen alkamismekanismit ovat kuitenkin hyödyllisiä verisuonten terveydelle ja verisuonten toiminnan paranemista ajoittaisen hypoksiaaltistuksen jälkeen on raportoitu molempien ajoittaisen lepoaltistuksen aikana (FiO2: 10-14%, 3-5 minuuttia normobariaa hypoksia sykliä kohden, 3-25 sykliä/päivä 10-30 päivän ajan [7]) tai ajoittainen altistuminen yhdistettynä harjoitukseen (2 tuntia hypobarista hypoksialtistusta (FiO2: 16,5 %) ja 30 minuuttia kohtalaisen intensiivistä harjoittelua, 4 päivää/viikko 8 viikon aikana).

Tämä liittyy todennäköisesti verisuonia laajentavien molekyylien, pääasiassa typpioksidin (NO) vapautumiseen ja transkriptionaalisten tekijöiden, kuten hypoksian indusoivan tekijän (HIF-1) ja ydintekijän erytroidi-2:een liittyvän tekijän 2 (Nrf2), aktivoitumiseen. hyödyllinen verisuonten toiminnalle verisuonten endoteelin kasvutekijän, erytropoietiinin ja antioksidanttientsyymien lisääntyneen tuotannon/aktiivisuuden ansiosta. Kuitenkin raportoitiin, että vaikea hypoksia (FiO2 = 12 %), mutta ei kohtalainen hypoksia (FiO2 = 15 %) (1 h/vrk, 5 päivää/viikko 4 viikon ajan) heikensi endoteelin toimintaa [19], mikä viittaa siihen, että verisuonet hyötyvät hypoksiasta ovat annoskysymys.

Kardiovaskulaariset häiriöt liittyvät huonoon verisuonitoimintaan, lisääntyneeseen valtimon jäykkyyteen tai heikentyneeseen endoteelin ja ei-endoteelin virtausvälitteiseen laajentumiseen. Vaikka niitä on vähemmän tutkittu, verenvirtausominaisuuksilla on myös keskeinen rooli verisuonihäiriöiden ja toimintahäiriöiden kehittymisessä ja etenemisessä. Tarkemmin sanottuna veren viskositeetilla on suuri vaikutus verisuonten toiminnan säätelyyn. Yksi tunnetuimmista hematologisista mukautuksista kroonisen hypoksialle altistumisen jälkeen on hemoglobiinin kokonaismassan kasvu, joka liittyy yleensä hematokriitin (Hct) nousuun, mikä voi parantaa hapensiirtokykyä. Hct on kuitenkin myös tärkeä veren viskositeetin määrääjä, ja veren viskositeetin nousulla voi olla seurauksia verisuonten resistanssiin ja veren perfuusioon, erityisesti kompensaatiomekanismien puuttuessa. Siksi, jotta voidaan ymmärtää hypoksiaaltistuksen hyötyjä verisuonten terveydelle, siihen liittyvät muutokset veren viskositeetissa on otettava huomioon. Valitettavasti tutkimukset hypoksian kuntouttamisesta ja verisuonten toiminnoista eivät yleensä mittaa veren viskositeetin muutosta, mikä on edelleen unohdettu tekijä hypoksiaan liittyvän verisuonten toiminnan paranemisen/heikkenemisen ymmärtämisessä.

Innovatiivinen ehdollistamisstrategia on hypoksia-altistuskokeen välissä hyperoksisella, koska jälkimmäinen stimuloi myös HIF-1- ja Nfr2-reittiä, ja sitä kutsutaan jaksoittaiseksi hypoksia/hyperoksia ehdoin (IHHC). Kolmessa tutkimuksessa on havaittu, että IHHC voi alentaa systolista (-2,9 % - -13,9 %) ja diastolista verenpainetta (-9,0 % - 14,0 %), vaikka muutokset eivät aina saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä (p=0,07). Mitä tulee tutkimuksiin, joissa käytettiin ajoittaista hypoksiaa/normoksiaa, nuoria miehiä, joilla oli vaiheen I hypertensio, altistettiin 20 peräkkäisenä jaksoittaiselle hypoksiselle altistukselle (4-10 sykliä istuntoa kohden, 3 min hypoksiaa [FiO2 = 10 %] välissä 3 min normoksiaa ). Systolinen verenpaine laski 22 mmHg ja diastolinen verenpaine 16,6 mmHg altistuksen jälkeen. Systolisen verenpaineen 10-30 mmHg ja diastolisen verenpaineen laskun 10-15 mmHg potilailla, joilla oli vaiheen I-II hypertensio, raportoitiin myös ajoittaisen tai pitkittyneen hypoksisen altistuksen jälkeen. Viimeaikaiset meta-analyysit ovat osoittaneet, että jokainen systolisen verenpaineen 10 mmHg tai diastolisen verenpaineen aleneminen 5 mmHg vähensi vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä 20 prosentilla, sydän- ja verisuonitautien syntyä 17-40 prosentilla ja kokonaiskuolleisuutta 13 prosentilla. %. Jopa 2 mmHg:n systolisen verenpaineen lasku merkitsisi 10 % pienempää aivohalvauskuolleisuutta ja noin 7 % pienempi kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin tai muihin verisuonisairauksiin keski-iässä. Ottaen huomioon todisteet siitä, että IHHC voi laukaista systolisen ja diastolisen verenpaineen alenemisen potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia tai ei niitä, sitä voidaan pitää lupaavana terapeuttisena strategiana systeemisen verenpaineen alentamiseksi. Siksi IHHC:n verenpainetta alentava vaikutus on käytännössä merkityksellinen sydän- ja verisuonitautien syntymisen tai pahenemisen estämiseksi ja terveen elämän takaamiseksi.

Tämän projektin ensisijaisena tavoitteena on tutkia IHHC-protokollan tehokkuutta verenpainepotilaiden verisuoniterveyden parantamiseksi ja verenpaineen alentamiseksi (vaihe 1). Tämän tutkimuksen tulos selvittää, voisiko IHHC olla terapeuttinen hoito hypertensiivisille henkilöille. Tutkimus on suunniteltu plasebointerventiolla (ilmaympäristö) ja kontrolliryhmällä (ikää vastaavat terveet osallistujat). Lyhyiden ajoittaisen hypoksia-hyperoksian syklien kiinnostus johtuu verisuonia laajentavan vasteen laukaisemisesta suuremmassa määrin kuin painemekanismiin, koska altistumisen kesto on lyhyt. Siksi voidaan olettaa, että kontrolli- ja hypertensiiviset ryhmät, jotka saavuttavat IHHC:n, voivat osoittaa alentunutta verenpainetta verrattuna kontrolli- ja hypertensiivisiin ryhmiin, jotka saavuttavat lumelääkkeen. Kontrolliryhmässä voi esiintyä suurempia muutoksia kuin verenpainetautia sairastavilla suuremman verisuonireservin vuoksi.

Tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on ymmärtää IHHC:n hyödyllisten vaikutusten taustalla oleva mekanismi, erityisesti veren hemorheologisten muutosten rooli. Saatavilla olevan kirjallisuuden perusteella tiedetään, että hypoksia lisää veren viskositeettia. Voidaan olettaa, että näin lyhyellä hypoksisella annoksella, jota käytetään IHHC:n aikana, voi tapahtua vain vähäisiä muutoksia veren viskositeetissa. Veren viskositeetin lievän nousun tiedetään kuitenkin stimuloivan NO-syntaasia ja tuottavan sitten enemmän NO:ta. Siksi se voi olla yksi mekanismeista, jotka liittyvät varhaiseen verisuonia laajentavaan vasteeseen hypoksialle. Nämä havainnot ovat sopusoinnussa ilmoitettujen korkeampien NO-lopputuotteen metaboliittien kanssa harjoituksen aikana normoksiassa ja hypoksiassa koehenkilöillä, joiden veren viskositeetti nousi harjoituksen jälkeen. Hypoteesi on, että IHHC:n hyödyllisten vaikutusten suuruus liittyy veren viskositeetin muutokseen ja sen määrääviin tekijöihin.