Condizionamento ipossia-iperossia intermittente come nuovo intervento terapeutico per ridurre l'ipertensione (HyperIHHC) (HyperIHHC)

La prevalenza e il peso assoluto dell'ipertensione sono in aumento in tutto il mondo e rappresentano uno dei principali fattori di rischio modificabili per le malattie cardiovascolari indirettamente coinvolte nello sviluppo, ad esempio, di ictus, malattie renali e demenza.

Esistono prove piuttosto solide a sostegno dell'ipotesi che l'ipossia intermittente e continua a riposo o in combinazione con l'esercizio sia generalmente efficace per ridurre la pressione sanguigna e influenzare positivamente la salute vascolare.

Uno stimolo ipossico ben progettato e controllato può indurre benefici per la salute ed è noto come condizionamento dell'ipossia (HC). Infatti, brevi e ripetute esposizioni all'ipossia innescano adattamenti fisiologici cellulari e sistemici che rendono l'organismo più resiliente al successivo grave stress ipossico, e possibilmente anche ad altri fattori di stress.

I meccanismi associati all'effetto antipertensivo dell'ipossia moderata possono includere adattamenti vascolari (ad es. aumento della vascolarizzazione e vasodilatazione endotelio-dipendente) nonché adattamenti del sistema nervoso autonomo (ad es. ridotta attività simpatica).

L'esposizione all'ipossia porta a un flusso sanguigno multifasico e a una risposta pressoria nel tempo. La prima e immediata fase successiva allo stimolo ipossico è caratterizzata da una vasodilatazione sistemica che ha lo scopo di contrastare la diminuzione del contenuto arterioso di ossigeno (O2) e il conseguente rilascio periferico di O2. Se l'esposizione all'ipossia dura più di pochi minuti, i meccanismi pressori, come l'attivazione simpatica, un aumento della rigidità arteriosa, un aumento dei livelli di endotelina-1, una disfunzione baroriflessa e un aumento della viscosità del sangue, superano le risposte vasodilatatorie determinando un aumento della pressione sanguigna. Tuttavia, i meccanismi all'inizio della risposta prematura della pressione arteriosa sono benefici per la salute vascolare ed è stato riportato un miglioramento della funzione vascolare in seguito all'esposizione intermittente all'ipossia sia durante l'esposizione intermittente a riposo (FiO2: 10-14%, 3-5 minuti di normobarico ipossia per ciclo, 3-25 cicli/giorno per 10-30 giorni [7]) o esposizione intermittente combinata con esercizio (2 ore di esposizione ipobarica ipossica (FiO2: 16,5%) con 30 minuti di esercizio di intensità moderata, 4 giorni/settimana per 8 settimane).

Ciò è probabilmente correlato al rilascio di molecole vasodilatatrici, principalmente ossido nitrico (NO), e all'attivazione di fattori trascrizionali, come il fattore inducibile dall'ipossia (HIF-1) e il fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide-2 (Nrf2), che sono benefico per la funzione vascolare attraverso la maggiore produzione/attività del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, dell'eritropoietina e degli enzimi antiossidanti. Tuttavia, è stato riportato che l'ipossia grave (FiO2 = 12%) ma non l'ipossia moderata (FiO2 = 15%) (1 ora/giorno, 5 giorni/settimana per 4 settimane) compromette la funzione endoteliale [19] suggerendo che i benefici vascolari derivanti dall'ipossia sono una questione di dose

I disturbi cardiovascolari sono associati a scarsa funzionalità vascolare, aumento della rigidità arteriosa o ridotta dilatazione flusso-mediata endoteliale e non endoteliale. Sebbene meno studiate, anche le proprietà del flusso sanguigno svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione dei disturbi e delle disfunzioni vascolari. Più in particolare, la viscosità del sangue ha un impatto importante sulla regolazione della funzione vascolare. Uno degli adattamenti ematologici più famosi in seguito all'esposizione cronica all'ipossia è l'aumento della massa di emoglobina totale, generalmente associato all'elevazione dell'ematocrito (Hct), che può aumentare la capacità di trasporto dell'ossigeno. Tuttavia, l'Hct è anche un importante determinante della viscosità del sangue e qualsiasi aumento della viscosità del sangue può avere conseguenze sulla resistenza vascolare e sulla perfusione sanguigna, in particolare in assenza di meccanismi compensatori. Pertanto, per comprendere i benefici dell'esposizione all'ipossia sulla salute vascolare, è necessario considerare i relativi cambiamenti nella viscosità del sangue. Sfortunatamente, gli studi sul condizionamento dell'ipossia e sulle funzioni vascolari di solito non misurano il cambiamento nella viscosità del sangue, che rimane un fattore dimenticato per la comprensione del miglioramento/compromissione della funzione vascolare correlato all'ipossia.

Una strategia innovativa di condizionamento consiste nell'intercalare il processo di esposizione all'ipossia con quello iperossico, poiché quest'ultimo stimola anche la via HIF-1 e Nfr2, ed è chiamato condizionamento ipossia / iperossia intermittente (IHHC). Tre studi hanno rilevato che l'IHHC può ridurre la pressione arteriosa sistolica (da - 2,9% a - 13,9%) e diastolica (da - 9,0% a 14,0%), sebbene i cambiamenti non abbiano sempre raggiunto la significatività statistica (p=0,07). Per quanto riguarda gli studi che utilizzano ipossia/normossia intermittente, giovani maschi con ipertensione di stadio I sono stati esposti a 20 giorni consecutivi di esposizione ipossica intermittente (4-10 cicli per sessione, 3 min di ipossia [FiO2 = 10%] intervallati da 3 min di normossia ). Dopo l'esposizione è stata riportata una diminuzione di 22 mmHg della pressione arteriosa sistolica e di 16,6 mmHg della pressione diastolica. È stata inoltre segnalata una diminuzione di 10-30 mmHg della pressione arteriosa sistolica e di 10-15 mmHg della pressione diastolica in pazienti con ipertensione di stadio da I a II dopo esposizione ipossica intermittente o prolungata. Recenti meta-analisi hanno dimostrato che ogni riduzione di 10 mmHg della pressione arteriosa sistolica o di 5 mmHg della diastolica riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, del 17-40% la genesi delle malattie cardiovascolari e del 13% la mortalità per tutte le cause. %. Infatti, una diminuzione anche di 2 mmHg della pressione arteriosa sistolica comporterebbe una mortalità per ictus inferiore del 10% e una mortalità inferiore di circa il 7% per malattie cardiache cardiovascolari o altre cause vascolari nella mezza età. Data l'evidenza che l'IHHC può innescare una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in pazienti con e senza malattie cardiovascolari, può essere considerata una promettente strategia terapeutica per ridurre la pressione arteriosa sistemica. Pertanto, l'effetto ipotensivo dell'IHHC è praticamente rilevante per prevenire la genesi o l'esacerbazione delle malattie cardiovascolari e garantire una vita sana.

L'obiettivo principale di questo progetto è esaminare l'efficienza del protocollo IHHC per migliorare la salute vascolare e ridurre la pressione sanguigna nei pazienti ipertesi (fase 1). Il risultato del presente studio indagherà se l'IHHC potrebbe essere un trattamento terapeutico per gli individui ipertesi. L'indagine è progettata con un intervento placebo (aria ambiente) e un gruppo di controllo (partecipanti sani di pari età). L'interesse dei cicli brevi di ipossia-iperossia intermittente è dovuto all'innesco della risposta vasodilatatoria in misura maggiore rispetto ai meccanismi pressori poiché la durata dell'esposizione rimane breve. Pertanto, si può ipotizzare che i gruppi di controllo e ipertesi che raggiungono l'IHHC possano mostrare una diminuzione della pressione sanguigna rispetto ai gruppi di controllo e ipertesi che ottengono l'intervento con placebo. Il gruppo di controllo può mostrare un cambiamento maggiore rispetto all'iperteso a causa della maggiore riserva vascolare.

L'obiettivo secondario dello studio è comprendere il meccanismo alla base degli effetti benefici dell'IHHC, in particolare il ruolo dei cambiamenti emoreologici del sangue. Sulla base della letteratura disponibile, è noto che l'ipossia induce un aumento della viscosità del sangue. Si può ipotizzare che con una dose ipossica così breve utilizzata durante l'IHHC, possa verificarsi solo un cambiamento minimo nella viscosità del sangue. Tuttavia, è noto che un leggero aumento della viscosità del sangue stimola l'NO sintasi e quindi produce più NO. Quindi potrebbe essere uno dei meccanismi coinvolti nella risposta vasodilatatoria precoce all'ipossia. Questi risultati sono in linea con i metaboliti del prodotto finale di NO più elevati riportati durante l'esercizio in normossia e ipossia in soggetti che hanno mostrato un aumento della viscosità del sangue dopo l'esercizio. L'ipotesi è che l'entità degli effetti benefici dell'IHHC sia correlata al cambiamento della viscosità del sangue e ai suoi determinanti.