Conditionnement intermittent d'hypoxie-hyperoxie comme nouvelle intervention thérapeutique pour réduire l'hypertension (HyperIHHC) (HyperIHHC)

La prévalence et le fardeau absolu de l'hypertension augmentent dans le monde entier et représentent l'un des principaux facteurs de risque modifiables des maladies cardiovasculaires indirectement impliqués dans le développement, par exemple, des accidents vasculaires cérébraux, des maladies rénales et de la démence.

Il existe des preuves assez solides soutenant l'hypothèse selon laquelle l'hypoxie intermittente et continue au repos ou en combinaison avec l'exercice est généralement efficace pour réduire la pression artérielle et influencer positivement la santé vasculaire.

Un stimulus hypoxique bien conçu et contrôlé peut induire des bénéfices pour la santé et est connu sous le nom de conditionnement hypoxique (HC). En effet, des expositions brèves et répétées à l'hypoxie déclenchent des adaptations physiologiques cellulaires et systémiques qui rendent l'organisme plus résistant à un stress hypoxique sévère ultérieur, et peut-être aussi à d'autres facteurs de stress.

Les mécanismes associés à un effet antihypertenseur de l'hypoxie modérée peuvent inclure des adaptations vasculaires (par ex. augmentation de la vascularisation et vasodilatation dépendante de l'endothélium) ainsi que des adaptations du système nerveux autonome (par ex. activité sympathique réduite).

L'exposition à l'hypoxie entraîne une réponse multiphasique du flux sanguin et de la pression au fil du temps. La première et immédiate phase suivant le stimulus hypoxique est caractérisée par une vasodilatation systémique qui vise à contrecarrer la diminution de la teneur artérielle en oxygène (O2) et l'apport ultérieur d'O2 périphérique. Si l'exposition à l'hypoxie dure plus de quelques minutes, les mécanismes presseurs, tels que l'activation sympathique, une augmentation de la rigidité artérielle, une augmentation des taux d'endothéline-1, un dysfonctionnement baroréflexe et une élévation de la viscosité sanguine, dépassent les réponses vasodilatatrices entraînant une augmentation de pression artérielle. Cependant, les mécanismes au début de la réponse tensionnelle précoce sont bénéfiques pour la santé vasculaire et une amélioration de la fonction vasculaire suite à une exposition intermittente à l'hypoxie a été rapportée lors d'une exposition intermittente au repos (FiO2 : 10-14 %, 3-5 minutes d'exposition normobare hypoxie par cycle, 3-25 cycles/jour pendant 10 à 30 jours [7]) ou exposition intermittente associée à l'exercice (2 h d'exposition hypobare hypoxique (FiO2 : 16,5 %) avec 30 minutes d'exercice d'intensité modérée, 4 jours/semaine pendant 8 semaines).

Ceci est probablement lié à la libération de molécules vasodilatatrices, principalement l'oxyde nitrique (NO), et à l'activation de facteurs transcriptionnels, tels que le facteur inductible par l'hypoxie (HIF-1) et le facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde-2 (Nrf2), qui sont bénéfique pour la fonction vasculaire grâce à l'amélioration de la production/activité du facteur de croissance endothélial vasculaire, de l'érythropoïétine et des enzymes antioxydantes. Cependant, il a été rapporté qu'une hypoxie sévère (FiO2 = 12%) mais pas une hypoxie modérée (FiO2 = 15%) (1 h/jour, 5 jours/semaine pendant 4 semaines) altérait la fonction endothéliale [19] suggérant que les bénéfices vasculaires de l'hypoxie sont une question de dose.

Les troubles cardiovasculaires sont associés à une mauvaise fonction vasculaire, à une augmentation de la rigidité artérielle ou à une altération de la dilatation médiée par le flux endothélial et non endothélial. Bien que moins étudiées, les propriétés du flux sanguin jouent également un rôle clé dans le développement et la progression des troubles et dysfonctionnements vasculaires. Plus particulièrement, la viscosité du sang a un impact majeur sur la régulation de la fonction vasculaire. L'une des adaptations hématologiques les plus connues suite à une exposition chronique à l'hypoxie est l'augmentation de la masse totale d'hémoglobine, généralement associée à l'élévation de l'hématocrite (Hct), qui peut augmenter la capacité de transport d'oxygène. Cependant, l'Hct est également un déterminant majeur de la viscosité sanguine, et toute élévation de la viscosité sanguine peut avoir des conséquences sur la résistance vasculaire et la perfusion sanguine, notamment en l'absence de mécanismes compensatoires. Par conséquent, afin de comprendre les avantages de l'exposition à l'hypoxie sur la santé vasculaire, les modifications associées de la viscosité du sang doivent être prises en compte. Malheureusement, les études sur le conditionnement de l'hypoxie et les fonctions vasculaires ne mesurent généralement pas le changement de viscosité sanguine, qui reste un facteur oublié pour la compréhension de l'amélioration/altération de la fonction vasculaire liée à l'hypoxie.

Une stratégie innovante de conditionnement consiste à entremêler l'essai d'exposition à l'hypoxie avec un essai hyperoxique, puisque ce dernier stimule également les voies HIF-1 et Nfr2, et est appelé conditionnement intermittent hypoxie/hyperoxie (IHHC). Trois études ont montré que l'IHHC peut diminuer la pression artérielle systolique (- 2,9 % à - 13,9 %) et diastolique (- 9,0 % à 14,0 %), bien que les changements n'aient pas toujours atteint une signification statistique (p = 0,07). En ce qui concerne les études utilisant l'hypoxie/normoxie intermittente, de jeunes hommes souffrant d'hypertension de stade I ont été exposés à 20 jours consécutifs d'exposition hypoxique intermittente (4 à 10 cycles par séance, 3 min d'hypoxie [FiO2 = 10 %] entrecoupées de 3 min de normoxie ). Une diminution de 22 mmHg de la pression artérielle systolique et de 16,6 mmHg de la pression artérielle diastolique a été rapportée après l'exposition. Une diminution de 10 à 30 mmHg de la pression artérielle systolique et de 10 à 15 mmHg de la pression artérielle diastolique chez des patients souffrant d'hypertension de stade I à II après une exposition hypoxique intermittente ou prolongée a également été rapportée. Une méta-analyse récente a montré que chaque réduction de 10 mmHg de la pression artérielle systolique ou de 5 mmHg de la pression artérielle diastolique réduisait le risque d'événements cardiovasculaires majeurs de 20 %, la genèse des maladies cardiovasculaires de 17 à 40 % et la mortalité toutes causes confondues de 13 %. %. En effet, une diminution ne serait-ce que de 2 mmHg de la pression artérielle systolique entraînerait une baisse de 10 % de la mortalité par accident vasculaire cérébral et d'environ 7 % de mortalité par cardiopathie cardiovasculaire ou autres causes vasculaires à l'âge mûr. Compte tenu de la preuve que l'IHHC peut déclencher une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique chez les patients avec et sans maladies cardiovasculaires, il peut être considéré comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour réduire la pression artérielle systémique. Par conséquent, l'effet hypotenseur de l'IHHC est pratiquement pertinent pour prévenir la genèse ou l'exacerbation des maladies cardiovasculaires et assurer une vie saine.

L'objectif principal de ce projet est d'examiner l'efficacité du protocole IHHC pour améliorer la santé vasculaire et réduire la pression artérielle chez les patients hypertendus (étape 1). Le résultat de la présente étude examinera si l'IHHC pourrait être un traitement thérapeutique pour les personnes hypertendues. L'enquête est conçue avec une intervention placebo (air ambiant) et un groupe témoin (participants en bonne santé appariés selon l'âge). L'intérêt des cycles courts d'hypoxie-hyperoxie intermittente tient au déclenchement de la réponse vasodilatatrice dans une plus large mesure par rapport aux mécanismes vasopresseurs puisque la durée d'exposition reste courte. Par conséquent, on peut émettre l'hypothèse que les groupes témoins et hypertendus obtenant une IHHC peuvent présenter une diminution de la pression artérielle par rapport aux groupes témoins et hypertendus obtenant une intervention placebo. Le groupe témoin peut présenter des changements plus importants que les hypertendus en raison d'une réserve vasculaire plus élevée.

L'objectif secondaire de l'étude est de comprendre le mécanisme sous-jacent des effets bénéfiques de l'IHHC, en particulier le rôle des changements hémorhéologiques sanguins. D'après la littérature disponible, on sait que l'hypoxie induit une augmentation de la viscosité sanguine. On peut émettre l'hypothèse qu'avec une dose hypoxique aussi courte utilisée pendant l'IHHC, seul un changement mineur de la viscosité du sang peut se produire. Cependant, une légère augmentation de la viscosité du sang est connue pour stimuler la NO synthase et ensuite produire plus de NO. Il pourrait donc être l'un des mécanismes impliqués dans la réponse vasodilatatrice précoce à l'hypoxie. Ces résultats sont conformes aux métabolites du produit final NO plus élevés rapportés pendant l'exercice en normoxie et en hypoxie chez les sujets qui ont montré une augmentation de la viscosité sanguine après l'exercice. L'hypothèse est que l'ampleur des effets bénéfiques de l'IHHC est liée au changement de la viscosité du sang et de ses déterminants.