Przerywane kondycjonowanie hipoksji-hiperoksji jako nowa interwencja terapeutyczna w celu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego (HyperIHHC) (HyperIHHC)

Częstość występowania i bezwzględne obciążenie nadciśnieniem tętniczym rośnie na całym świecie i stanowi jeden z wiodących modyfikowalnych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, pośrednio zaangażowanych w rozwój na przykład udaru mózgu, chorób nerek i demencji.

Istnieją raczej solidne dowody potwierdzające założenie, że przerywana i ciągła hipoksja w spoczynku lub w połączeniu z ćwiczeniami jest ogólnie skuteczna w obniżaniu ciśnienia krwi i pozytywnie wpływa na zdrowie naczyń.

Dobrze zaprojektowany i kontrolowany bodziec hipoksyjny może przynieść korzyści zdrowotne i jest znany jako kondycjonowanie hipoksyjne (HC). Rzeczywiście, krótkie i powtarzające się narażenie na niedotlenienie wyzwala komórkowe i systemowe adaptacje fizjologiczne, które czynią organizm bardziej odpornym na późniejszy ciężki stres niedotlenienia, a być może także na inne czynniki stresogenne.

Mechanizmy związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem umiarkowanej hipoksji mogą obejmować adaptacje naczyniowe (np. zwiększone unaczynienie i zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń) oraz adaptacje w autonomicznym układzie nerwowym (np. zmniejszona aktywność współczulna).

Ekspozycja na hipoksję prowadzi do wielofazowego przepływu krwi i odpowiedzi ciśnieniowej w czasie. Pierwsza i bezpośrednia faza po bodźcu hipoksyjnym charakteryzuje się ogólnoustrojowym rozszerzeniem naczyń krwionośnych, które ma na celu przeciwdziałanie spadkowi zawartości tlenu we krwi tętniczej (O2), a następnie obwodowemu dostarczaniu O2. Jeśli ekspozycja na hipoksję trwa dłużej niż kilka minut, mechanizmy presyjne, takie jak aktywacja współczulna, wzrost sztywności tętnic, wzrost poziomu endoteliny-1, dysfunkcja baroreceptorów i wzrost lepkości krwi, przekraczają reakcje rozszerzające naczynia krwionośne, powodując wzrost ciśnienie krwi. Jednak mechanizmy na początku wczesnej odpowiedzi ciśnienia krwi są korzystne dla zdrowia naczyń, a poprawę funkcji naczyń po przerywanej ekspozycji na hipoksję odnotowano zarówno podczas przerywanej ekspozycji spoczynkowej (FiO2: 10-14%, 3-5 minut normobarii) niedotlenienie na cykl, 3-25 cykli dziennie przez 10 do 30 dni [7]) lub ekspozycja przerywana połączona z ćwiczeniami (2 godziny ekspozycji na hipoksję hipobaryczną (FiO2: 16,5%) z 30 minutami ćwiczeń o umiarkowanej intensywności, 4 dni w tygodniu przez 8 tygodni).

Jest to prawdopodobnie związane z uwalnianiem cząsteczek rozszerzających naczynia krwionośne, głównie tlenku azotu (NO) i aktywacją czynników transkrypcyjnych, takich jak czynnik indukowany niedotlenieniem (HIF-1) i czynnik jądrowy erytroid-2 związany z czynnikiem 2 (Nrf2), które są korzystne dla funkcji naczyniowych poprzez zwiększoną produkcję/aktywność czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, erytropoetyny i enzymów antyoksydacyjnych. Jednak doniesiono, że ciężka hipoksja (FiO2 = 12%), ale nie umiarkowana hipoksja (FiO2 = 15%) (1 godz. są kwestią dawki.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe są związane ze słabą czynnością naczyń, zwiększoną sztywnością tętnic lub upośledzonym rozszerzeniem śródbłonka i nieśródbłonka, w którym pośredniczy przepływ. Chociaż mniej zbadano, właściwości przepływu krwi również odgrywają kluczową rolę w rozwoju i postępie zaburzeń i dysfunkcji naczyniowych. Dokładniej, lepkość krwi ma duży wpływ na regulację funkcji naczyniowych. Jedną z najbardziej znanych adaptacji hematologicznych po przewlekłej ekspozycji na niedotlenienie jest wzrost całkowitej masy hemoglobiny, ogólnie związany z podwyższeniem hematokrytu (Hct), co może zwiększać zdolność przenoszenia tlenu. Jednak Hct jest również głównym wyznacznikiem lepkości krwi, a każde zwiększenie lepkości krwi może mieć wpływ na opór naczyniowy i perfuzję krwi, szczególnie przy braku mechanizmów kompensacyjnych. Dlatego, aby zrozumieć korzyści wynikające z narażenia na niedotlenienie dla zdrowia naczyń, należy wziąć pod uwagę związane z tym zmiany lepkości krwi. Niestety, badania nad kondycjonowaniem niedotlenienia i funkcjami naczyń zwykle nie mierzą zmiany lepkości krwi, co pozostaje zapomnianym czynnikiem dla zrozumienia związanej z niedotlenieniem poprawy/upośledzenia funkcji naczyń.

Innowacyjną strategią kondycjonowania jest przeplatana próba ekspozycji na hipoksję z ekspozycją na hiperoksję, ponieważ ta ostatnia również stymuluje szlaki HIF-1 i Nfr2 i jest nazywana przerywaną kondycjonowaniem hipoksji/hiperoksji (IHHC). W trzech badaniach wykazano, że IHHC może obniżać skurczowe (od -2,9% do -13,9%) i rozkurczowe ciśnienie krwi (od -9,0% do 14,0%), chociaż zmiany nie zawsze osiągały istotność statystyczną (p=0,07). W odniesieniu do badań z zastosowaniem przerywanej hipoksji/normoksji, młodzi mężczyźni z nadciśnieniem w stadium I byli narażeni na 20 kolejnych dni przerywanej ekspozycji na hipoksję (4-10 cykli na sesję, 3 min niedotlenienia [FiO2 = 10%] przeplatane 3 min normoksji ). Po ekspozycji odnotowano spadek ciśnienia skurczowego o 22 mmHg i rozkurczowego o 16,6 mmHg. Odnotowano również spadek ciśnienia skurczowego o 10-30 mmHg i rozkurczowego o 10-15 mmHg u pacjentów z nadciśnieniem w stopniu I do II po okresowej lub długotrwałej ekspozycji na hipoksję. Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​każde obniżenie ciśnienia skurczowego o 10 mmHg lub rozkurczowego o 5 mmHg zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 20%, powstawanie chorób sercowo-naczyniowych o 17-40%, a śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny o 13%. %. Rzeczywiście, spadek skurczowego ciśnienia krwi nawet o 2 mmHg oznaczałby o 10% niższą śmiertelność z powodu udaru mózgu io około 7% niższą śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych serca lub innych przyczyn naczyniowych w średnim wieku. Biorąc pod uwagę dowody na to, że IHHC może powodować obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi i bez nich, można ją uznać za obiecującą strategię terapeutyczną mającą na celu obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Dlatego hipotensyjne działanie IHHC ma praktyczne znaczenie dla zapobiegania powstawaniu lub zaostrzaniu się chorób układu krążenia i zapewnienia zdrowego życia.

Głównym celem tego projektu jest zbadanie skuteczności protokołu IHHC w poprawie stanu naczyń i obniżeniu ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (etap 1). Wyniki niniejszego badania pozwolą zbadać, czy IHHC może być leczeniem terapeutycznym osób z nadciśnieniem. Badanie zaprojektowano z interwencją placebo (powietrze otoczenia) i grupą kontrolną (dopasowani wiekowo zdrowi uczestnicy). Zainteresowanie krótkimi cyklami przerywanej hipoksji-hiperoksji wynika z wyzwalania odpowiedzi wazodylatacyjnej w większym stopniu w porównaniu z mechanizmami presyjnymi, ponieważ czas ekspozycji pozostaje krótki. Dlatego można postawić hipotezę, że grupy kontrolne i grupy z nadciśnieniem, które osiągnęły IHHC, mogą wykazywać obniżone ciśnienie krwi w porównaniu z grupami kontrolnymi i grupami z nadciśnieniem, które osiągnęły interwencję placebo. Grupa kontrolna może wykazywać większe zmiany niż osoby z nadciśnieniem ze względu na wyższą rezerwę naczyniową.

Drugorzędnym celem badania jest zrozumienie mechanizmu leżącego u podstaw korzystnego działania IHHC, zwłaszcza roli zmian hemoreologicznych krwi. Na podstawie dostępnej literatury wiadomo, że niedotlenienie powoduje wzrost lepkości krwi. Można postawić hipotezę, że przy tak krótkiej dawce hipoksji stosowanej podczas IHHC może dojść do jedynie niewielkiej zmiany lepkości krwi. Wiadomo jednak, że niewielki wzrost lepkości krwi stymuluje syntazę NO, a następnie wytwarza więcej NO. Dlatego może to być jeden z mechanizmów zaangażowanych we wczesną odpowiedź rozszerzającą naczynia krwionośne na niedotlenienie. Odkrycia te są zgodne z raportowanymi wyższymi metabolitami produktu końcowego NO podczas ćwiczeń w normoksji i niedotlenieniu u osób, które wykazały wzrost lepkości krwi po wysiłku. Hipoteza jest taka, że ​​wielkość korzystnych efektów IHHC jest związana ze zmianą lepkości krwi i jej determinantami.