Condicionamento de Hipóxia-Hiperóxia Intermitente como uma Nova Intervenção Terapêutica para Reduzir a Hipertensão (HyperIHHC) (HyperIHHC)

A prevalência e a carga absoluta da hipertensão estão aumentando em todo o mundo e representam um dos principais fatores de risco modificáveis ​​para doenças cardiovasculares, estando indiretamente envolvidos no desenvolvimento de, por exemplo, acidente vascular cerebral, doenças renais e demência.

Existem evidências bastante sólidas que apoiam a suposição de que a hipóxia intermitente e contínua em repouso ou em combinação com o exercício é geralmente eficaz para reduzir a pressão arterial e influenciar positivamente a saúde vascular.

Um estímulo hipóxico bem planejado e controlado pode induzir benefícios para a saúde e é conhecido como condicionamento de hipóxia (HC). De fato, exposições breves e repetidas à hipóxia desencadeiam adaptações fisiológicas celulares e sistêmicas que tornam o organismo mais resiliente ao estresse hipóxico grave subsequente e, possivelmente, também a outros estressores.

Os mecanismos associados ao efeito anti-hipertensivo da hipóxia moderada podem incluir adaptações vasculares (p. aumento da vascularização e vasodilatação dependente do endotélio), bem como adaptações no sistema nervoso autônomo (por exemplo, atividade simpática reduzida).

A exposição à hipóxia leva a um fluxo sanguíneo multifásico e a uma resposta de pressão ao longo do tempo. A primeira e imediata fase após o estímulo hipóxico é caracterizada por uma vasodilatação sistêmica que visa neutralizar a diminuição do conteúdo arterial de oxigênio (O2) e a subsequente distribuição periférica de O2. Se a exposição à hipóxia durar mais do que alguns minutos, os mecanismos pressores, como ativação simpática, aumento da rigidez arterial, aumento dos níveis de endotelina-1, disfunção barorreflexa e elevação da viscosidade sanguínea, excedem as respostas vasodilatadoras, resultando em aumento da pressão arterial. No entanto, os mecanismos no início da resposta precoce da pressão arterial são benéficos para a saúde vascular e uma melhora na função vascular após a exposição à hipóxia intermitente foi relatada durante a exposição intermitente em repouso (FiO2: 10-14%, 3-5 minutos de normobárica hipóxia por ciclo, 3-25 ciclos/dia durante 10 a 30 dias [7]) ou exposição intermitente combinada com exercício (2 horas de exposição hipóxica hipobárica (FiO2: 16,5%) com 30 minutos de exercício de intensidade moderada, 4 dias/semana durante 8 semanas).

Isso provavelmente está relacionado à liberação de moléculas vasodilatadoras, principalmente óxido nítrico (NO), e à ativação de fatores transcricionais, como o fator induzível por hipóxia (HIF-1) e o fator nuclear eritróide-2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), que são benéfico para a função vascular através da produção/atividade aumentada do fator de crescimento endotelial vascular, eritropoetina e enzimas antioxidantes. No entanto, foi relatado que a hipóxia grave (FiO2 = 12%), mas não a hipóxia moderada (FiO2 = 15%) (1 h/dia, 5 dias/semana durante 4 semanas) prejudicou a função endotelial [19], sugerindo que os benefícios vasculares da hipóxia são uma questão de dosagem.

Os distúrbios cardiovasculares estão associados a função vascular deficiente, aumento da rigidez arterial ou dilatação mediada por fluxo endotelial e não endotelial prejudicada. Embora menos investigadas, as propriedades do fluxo sanguíneo também desempenham um papel fundamental no desenvolvimento e progressão de distúrbios e disfunções vasculares. Mais particularmente, a viscosidade do sangue tem um grande impacto na regulação da função vascular. Uma das adaptações hematológicas mais famosas após a exposição à hipóxia crônica é o aumento da massa total de hemoglobina, geralmente associada à elevação do hematócrito (Hct), que pode aumentar a capacidade de transporte de oxigênio. No entanto, o Hct também é um dos principais determinantes da viscosidade sanguínea, e qualquer elevação na viscosidade sanguínea pode ter consequências na resistência vascular e na perfusão sanguínea, principalmente na ausência de mecanismos compensatórios. Portanto, para entender os benefícios da exposição à hipóxia na saúde vascular, as alterações relacionadas na viscosidade do sangue devem ser consideradas. Infelizmente, os estudos sobre o condicionamento da hipóxia e as funções vasculares geralmente não medem a alteração da viscosidade sanguínea, que continua sendo um fator esquecido para a compreensão da melhora/comprometimento da função vascular relacionada à hipóxia.

Uma estratégia inovadora de condicionamento é intercalar a tentativa de exposição à hipóxia com a hiperóxica, uma vez que esta última também estimula as vias HIF-1 e Nfr2, e é chamada de condicionamento intermitente de hipóxia/hiperóxia (IHHC). Três estudos constataram que a IHHC pode diminuir a pressão arterial sistólica (- 2,9% a - 13,9%) e diastólica (- 9,0% a 14,0%), embora as alterações nem sempre tenham alcançado significância estatística (p=0,07). Com relação aos estudos usando hipóxia/normóxia intermitente, jovens do sexo masculino com hipertensão estágio I foram expostos a 20 dias consecutivos de exposição hipóxica intermitente (4-10 ciclos por sessão, 3 min de hipóxia [FiO2 = 10%] intercalados por 3 min de normóxia ). Uma diminuição de 22 mmHg na pressão arterial sistólica e 16,6 mmHg na pressão arterial diastólica foi relatada após a exposição. Uma diminuição de 10-30 mmHg na pressão arterial sistólica e 10-15 mmHg na pressão arterial diastólica em pacientes com hipertensão estágio I a II após exposição hipóxica intermitente ou prolongada também foi relatada. Metanálises recentes mostraram que cada redução de 10 mmHg na pressão arterial sistólica ou 5 mmHg na pressão arterial diastólica reduziu o risco de eventos cardiovasculares maiores em 20%, a gênese de doenças cardiovasculares em 17-40% e a mortalidade por todas as causas em 13 %. De fato, uma diminuição de até 2 mmHg na pressão arterial sistólica envolveria uma mortalidade 10% menor por AVC e cerca de 7% menor de mortalidade por doenças cardiovasculares ou outras causas vasculares na meia-idade. Dadas as evidências de que a IHHC pode desencadear uma redução na pressão arterial sistólica e diastólica em pacientes com e sem doenças cardiovasculares, pode ser considerada uma estratégia terapêutica promissora para reduzir a pressão arterial sistêmica. Portanto, o efeito hipotensor do IHHC é praticamente relevante para prevenir a gênese ou exacerbação de doenças cardiovasculares e garantir uma vida saudável.

O objetivo principal deste projeto é examinar a eficiência do protocolo IHHC para melhorar a saúde vascular e reduzir a pressão arterial em pacientes hipertensos (estágio 1). O resultado do presente estudo investigará se a IHHC pode ser um tratamento terapêutico para indivíduos hipertensos. A investigação é projetada com uma intervenção placebo (ambiente de ar) e um grupo de controle (participantes saudáveis ​​da mesma idade). O interesse dos ciclos curtos de hipóxia-hiperóxia intermitente deve-se ao desencadeamento da resposta vasodilatadora em maior extensão em relação aos mecanismos pressores, uma vez que a duração da exposição permanece curta. Portanto, pode-se supor que os grupos controle e hipertensos que atingiram IHHC podem exibir uma diminuição da pressão arterial em comparação com os grupos controle e hipertensos que alcançaram a intervenção placebo. O grupo controle pode apresentar maior alteração do que os hipertensos devido à maior reserva vascular.

O objetivo secundário do estudo é entender o mecanismo subjacente dos efeitos benéficos do IHHC, especialmente o papel das alterações hemorreológicas do sangue. Com base na literatura disponível, sabe-se que a hipóxia induz um aumento da viscosidade sanguínea. Pode-se supor que, com uma dose hipóxica tão curta usada durante a IHHC, apenas uma pequena alteração na viscosidade sanguínea possa ocorrer. No entanto, sabe-se que um leve aumento na viscosidade sanguínea estimula a NO sintase e então produz mais NO. Portanto, poderia ser um dos mecanismos envolvidos na resposta vasodilatadora precoce à hipóxia. Esses achados estão de acordo com os metabólitos de produto final de NO mais elevados relatados durante o exercício em normóxia e hipóxia em indivíduos que mostraram um aumento na viscosidade sanguínea após o exercício. A hipótese é que a magnitude dos efeitos benéficos do IHHC está relacionada à mudança na viscosidade sanguínea e seus determinantes.