Прерывистая гипоксия-гипероксия как новое терапевтическое вмешательство для снижения артериального давления (HyperIHHC) (HyperIHHC)

Распространенность и абсолютное бремя артериальной гипертензии растет во всем мире и представляет собой один из ведущих модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, косвенно вовлеченных в развитие, например, инсульта, заболеваний почек и деменции.

Имеются достаточно убедительные доказательства, подтверждающие предположение, что прерывистая и постоянная гипоксия в покое или в сочетании с физическими упражнениями, как правило, эффективны для снижения артериального давления и положительно влияют на здоровье сосудов.

Хорошо продуманный и контролируемый гипоксический стимул может принести пользу здоровью и известен как гипоксическое кондиционирование (ГК). Действительно, краткосрочные и повторяющиеся воздействия гипоксии запускают клеточные и системные физиологические адаптации, которые делают организм более устойчивым к последующему тяжелому гипоксическому стрессу и, возможно, к другим стрессорам.

Механизмы, связанные с антигипертензивным эффектом умеренной гипоксии, могут включать адаптацию сосудов (например, повышенная васкуляризация и эндотелийзависимая вазодилатация), а также адаптация вегетативной нервной системы (например, снижение симпатической активности).

Воздействие гипоксии приводит к многофазному кровотоку и реакции давления с течением времени. Первая и немедленная фаза после гипоксического стимула характеризуется системной вазодилатацией, которая направлена ​​на противодействие снижению содержания кислорода в артериальной крови (O2) и последующей периферической доставке O2. Если воздействие гипоксии длится более нескольких минут, прессорные механизмы, такие как симпатическая активация, повышение жесткости артерий, повышение уровня эндотелина-1, барорефлекторная дисфункция и повышение вязкости крови, превышают вазодилататорные реакции, что приводит к повышению артериального давления. артериальное давление. Тем не менее, механизмы начала ранней реакции артериального давления полезны для здоровья сосудов, и сообщалось об улучшении сосудистой функции после прерывистого воздействия гипоксии как во время прерывистого воздействия в состоянии покоя (FiO2: 10-14%, 3-5 минут нормобарического гипоксия за цикл, 3-25 циклов/день в течение 10-30 дней [7]) или прерывистое воздействие в сочетании с физическими упражнениями (2 часа гипобарического гипоксического воздействия (FiO2: 16,5%) с 30-минутными упражнениями средней интенсивности, 4 дня в неделю). в течение 8 недель).

Это, вероятно, связано с высвобождением сосудорасширяющих молекул, главным образом оксида азота (NO), и активацией факторов транскрипции, таких как фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1), и ядерный фактор, связанный с эритроидом-2, фактор 2 (Nrf2), которые благотворно влияет на сосудистую функцию благодаря повышенной выработке/активности сосудистого эндотелиального фактора роста, эритропоэтина и антиоксидантных ферментов. Однако сообщалось, что тяжелая гипоксия (FiO2 = 12%), но не умеренная гипоксия (FiO2 = 15%) (1 час/день, 5 дней в неделю в течение 4 недель) нарушала функцию эндотелия [19], предполагая, что гипоксия приносит пользу сосудам. дело в дозе.

Сердечно-сосудистые расстройства связаны с плохой сосудистой функцией, повышенной жесткостью артерий или нарушением эндотелиальной и неэндотелиальной дилатации, опосредованной кровотоком. Хотя свойства кровотока менее изучены, они также играют ключевую роль в развитии и прогрессировании сосудистых нарушений и дисфункций. В частности, вязкость крови оказывает большое влияние на регуляцию сосудистой функции. Одной из самых известных гематологических адаптаций после хронического воздействия гипоксии является увеличение общей массы гемоглобина, обычно связанное с повышением гематокрита (Hct), что может увеличить способность переносить кислород. Однако Hct также является основным фактором, определяющим вязкость крови, и любое повышение вязкости крови может иметь последствия для сосудистого сопротивления и перфузии крови, особенно при отсутствии компенсаторных механизмов. Следовательно, чтобы понять преимущества воздействия гипоксии на здоровье сосудов, необходимо учитывать связанные с этим изменения вязкости крови. К сожалению, исследования гипоксического кондиционирования и сосудистых функций обычно не измеряют изменение вязкости крови, которая остается забытым фактором для понимания связанных с гипоксией улучшений/ухудшений сосудистой функции.

Инновационная стратегия кондиционирования состоит в том, чтобы перемежать пробную экспозицию гипоксии с гипероксической, поскольку последняя также стимулирует пути HIF-1 и Nfr2 и называется прерывистой гипоксией / гипероксией (IHHC). В трех исследованиях было установлено, что ИГГЦ может снижать систолическое (от -2,9% до -13,9%) и диастолическое артериальное давление (от -9,0% до 14,0%), хотя изменения не всегда достигали статистической значимости (р=0,07). Что касается исследований с использованием перемежающейся гипоксии/нормоксии, молодые мужчины с гипертонией I стадии подвергались 20-дневному периодическому гипоксическому воздействию (4-10 циклов за сеанс, 3 мин гипоксии [FiO2 = 10 %] с вкраплениями 3 мин нормоксии). ). Сообщалось о снижении систолического артериального давления на 22 мм рт. ст. и диастолического на 16,6 мм рт. ст. после воздействия. Также сообщалось о снижении на 10-30 мм рт. ст. систолического и 10-15 мм рт. ст. диастолического артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией I-II стадии после периодического или длительного воздействия гипоксии. Недавний метаанализ показал, что каждое снижение систолического или диастолического АД на 10 мм рт. %. Действительно, снижение систолического артериального давления даже на 2 мм рт. ст. привело бы к снижению смертности от инсульта на 10% и снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или других сосудистых заболеваний в среднем возрасте на 7%. Учитывая доказательства того, что IHHC может вызывать снижение систолического и диастолического артериального давления у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них, его можно рассматривать как перспективную терапевтическую стратегию для снижения системного артериального давления. Поэтому гипотензивный эффект ИГГЦ практически актуален для предупреждения возникновения или обострения сердечно-сосудистых заболеваний и обеспечения здорового образа жизни.

Основная цель этого проекта — изучить эффективность протокола IHHC для улучшения состояния сосудов и снижения артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией (стадия 1). В результате настоящего исследования будет изучено, может ли IHHC быть терапевтическим средством для гипертоников. Исследование разработано с использованием плацебо (воздушная среда) и контрольной группы (здоровые участники того же возраста). Интерес коротких циклов перемежающейся гипоксии-гипероксии обусловлен запуском сосудорасширяющего ответа в большей степени по сравнению с прессорными механизмами, поскольку продолжительность воздействия остается короткой. Следовательно, можно предположить, что контрольная группа и группа с гипертонией, достигшие IHHC, могут демонстрировать снижение артериального давления по сравнению с контрольной группой и группой с гипертонией, достигшими плацебо-вмешательства. В контрольной группе изменения могут быть более значительными, чем в гипертонической, из-за более высокого сосудистого резерва.

Второстепенной целью исследования является понимание механизма, лежащего в основе благотворного воздействия IHHC, особенно роли гемореологических изменений в крови. На основании доступной литературы известно, что гипоксия вызывает повышение вязкости крови. Можно предположить, что при такой короткой гипоксической дозе, применяемой во время ИГГЦ, может происходить лишь незначительное изменение вязкости крови. Однако известно, что небольшое повышение вязкости крови стимулирует NO-синтазу, а затем увеличивает продукцию NO. Следовательно, это может быть одним из механизмов, вовлеченных в раннюю вазодилататорную реакцию на гипоксию. Эти результаты согласуются с сообщениями о более высоких метаболитах конечных продуктов NO во время упражнений в условиях нормоксии и гипоксии у субъектов, у которых после тренировки наблюдалось повышение вязкости крови. Гипотеза состоит в том, что величина положительных эффектов IHHC связана с изменением вязкости крови и ее детерминантами.