NP137 標準的な抗 PD-1/PD-L1 免疫療法で治療された進行性/転移性固形腫瘍患者における臨床的および生物学的活動の評価 (IMMUNONET)

包含基準:

I1. -インフォームドコンセントの署名時に18歳以上の男性または女性の患者。

I2. -組織学的に確認された局所進行/転移性固形腫瘍の患者 組織学的タイプ

I3. -標準的な抗PD-1 / PD-L1（例： ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、またはこの試験の過程でフランスで承認され、償還されるその他の ICI で、Q3W または Q6W のスケジュールで、承認されたラベルに従って単剤療法または化学療法と組み合わせて）、および次の基準を満たします。

• I3a。コホート 1: RECIST 1.1 で定義された患者 -少なくとも12週間の抗PD-1 / PD-L1未満のSD。 SD の最初の証拠は、最初に文書化された SD の日付から少なくとも 4 週間後に、2 回目の評価によって確認される必要があります。
• I3b。コホート 2: 抗 PD-1/PD-L1 を使用している RECIST 1.1 定義の PD 患者。
• I3c。コホート 3: 抗 PD-1/PD-L1 を使用した RECIST 1.1 定義の PD 患者で、少なくとも 12 週間の治療で最初の客観的反応 (RECIST V1.1 による CR または PR) が認められた患者。

注 1: 抗 PD-1 抗体と抗 CTLA-4 抗体の併用療法、または標的療法 (アキサチニブまたはレンバチニブ) の併用療法は許可されません。

注2：それぞれのラベルに従ってICI + CT治療を受けている患者の場合、C1D1の前にCTによる導入段階を完了する必要があります。

I4.難治性コホート: これらのコホートに適格であるためには、患者は次の基準をすべて満たす必要があります。

• 治験責任医師の評価による臨床的利益の証拠。 臨床的利益の評価は、患者が臨床的に悪化しているかどうか、および ICI 治療の継続による利益が得られそうにないかどうかについて、臨床的判断によってバランスを取る必要があります。
• 明確な疾患の進行を示す症状および徴候（高カルシウム血症の新規または悪化などの臨床検査値を含む）の欠如、
• 疾患の進行に起因する可能性のある ECOG PS の低下がないこと、
• プロトコルで許可されている医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（軟髄膜疾患など）での腫瘍進行の欠如。
• ICIに関連する進行中の臨床的に重大なAEはありません。 I5. -RECIST V1.1に従って測定および評価可能な病変が少なくとも1つある患者。

I6.ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) ブロック (原発腫瘍または転移) の代表的なアーカイブ腫瘍サンプル、または関連する病理レポートと一緒に腫瘍病変の新たに取得されたコア生検または切除生検の入手可能性。

I7. -直径10 mm以上の腫瘍病変が少なくとも1つ存在し、医療画像で確認でき、反復可能な経皮的サンプリングにアクセスできるため、重大な手続き上の合併症の許容できないリスクなしにコア針生検が可能で、16ゲージの直径を使用した4つのコアの回収に適しています針以上。

注: 生検する病変は、RECIST 標的病変として選択しないでください。 骨病変は、生検に適した病変ではありません。

I8. -平均余命は3か月以上。 I9. 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス 0 または 1

I10.適切な心血管機能を示す:

• QTcF < 470ms
• 安静時血圧 収縮期 < 160mmHg および拡張期 < 100mmHg
• -経胸壁心エコー図で決定されたLVEF> 50％。

I11.以下の表で定義されている適切な臓器機能を実証します。すべてのスクリーニング検査は、C1D1 の 7 日以内に実施する必要があります。

- 血液学: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 G/L (1500/µL)

血小板≧100 G/L (100000/μL) (C1D1の21日前まで輸血なし)。

-ヘモグロビン≧9g/dLまたは≧5.6mmol/L-1で、過去2週間以内に濃縮赤血球（pRBC）輸血を受けていない。 -患者は安定した用量のエリスロポエチンを使用できます（3か月以上）

-腎臓：CKD-EPI（付録3）による血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス≤1.5 X正常上限（ULN）または≥30 mL / min / 1.73m2 クレアチニンレベル > 1.5 ULN の患者向け

-肝臓：血清総ビリルビン≤1.5 X ULNまたは直接ビリルビン≤ULN 総ビリルビンレベル> 1.5 ULNの患者

-ASTおよびALT ≤ 2.5 X ULN（肝転移の場合は最大5つのULN）

-凝固：国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 X ULN 注：これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます：治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量でなければなりません。

I12.出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に尿妊娠検査が陰性でなければならず（C1D1の72時間前）、治療期間の時点から2つの効果的な避妊法を使用し、妊娠検査が陰性であることが治療後6か月まで続くことに同意する必要があります。彼らの治療の終わり。 効果的な避妊方法は、付録 4 に記載されています。

I13.肥沃な男性は、投与期間中および研究治療の最終投与後3か月まで、非常に効果的な避妊薬を使用する必要があります。

I14.患者は、プロトコルに従って研究訪問と手順に従うことができ、喜んで従うべきです。

I15.患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、スクリーニング訪問時に書面による自発的なインフォームドコンセントフォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。

I16.患者は医療保険に加入している必要があります。

除外基準:

E1.治癒的治療に適格な患者 E2。 難治性コホートの場合：腫瘍タイプにおける活性の証拠が文書化されている標準治療、または臨床活性の証拠が文書化されている他の治療オプション（承認済みまたは研究中）に適格な患者。

E3. -含める前にCT + ICI下にある患者の場合：以前の化学療法によるCTCAE≧グレード2の毒性の持続性（脱毛症（グレードを問わない）、選択基準による血液検査の値を除く）。

E4. -抗PD-1 / PD-L1治療中のCTCAEグレード4のirAEの病歴、またはCTCAEグレード3の病歴がある患者 12週間以上のステロイド治療（> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等の用量）またはCTCAEグレード2の肺臓炎ステロイド治療やグレード内分泌障害に関係なく。 注: 抗 PD-1/PD-L1 関連の AE/irAE がグレード 0-1 に解消された患者 (irAE に対して 10 mg/日以下のプレドニゾン (または同等の用量) を投与前の少なくとも 2 週間使用)治験薬の初回投与）が適格です。

E5. -NP137の成分の1つ、標準ICI、前投薬および/またはそれらの賦形剤に対する重度（グレード3以上）のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。

E6. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療された脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます試験治療の初回投与前の少なくとも14日間。

E7. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去2年以内に積極的な治療が必要でした。

注：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（例：乳癌、上皮内子宮頸癌）の参加者で、治癒の可能性がある治療を受けた患者は除外されません。

E8. -以前の治療、または以下を含む禁止された併用/同時治療/手順で治療する必要がある：

• -C1D1の4週間前に治験薬または治験薬を使用したことがあります。 注：治験のフォローアップ段階に入った参加者は、前の治験薬の最終投与から4週間経過していれば参加できます。
• -研究治療の開始から4週間以内の放射線療法。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
• -研究治療の開始から4週間以内の大手術。 -参加者は、研究治療、C1D1を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• -プロトコルで指定されたもの以外の抗がん治療、つまり標準的な抗PD1 / PDL1
• -試験治療の初回投与前30日以内の生または弱毒生ワクチン。 注: kill は許可されます。
• 鼻腔内、局所および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドを除いて、2週間以内の免疫抑制薬 プレドニゾンの10 mg /日を超えない用量、または同等の用量の別のコルチコステロイド。

E9. -過去2年間に全身治療を必要とした自己免疫疾患の病歴があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。

-重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症、以下の例外を除いて、血管炎、または糸球体腎炎：

• 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、安定した甲状腺補充ホルモン療法を受けている患者、
• 制御された1型糖尿病患者、

• 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件を満たしている場合に適格です。

  • 発疹は、体表面積 (BSA) の 10% 未満をカバーする必要があります。
  • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみが必要です。
  • 過去 12 か月以内に、PUVA [ソラレンと紫外線 A 放射線]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、高効能または経口ステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪がないこと。

E10. -HIV、活動性のB型またはC型肝炎感染の患者。 注: 活動性の B 型肝炎、すなわち慢性または急性。 C1D1の前のスクリーニングでB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義されています。 過去に B 型肝炎ウイルス（HBV）に感染した患者、または HBV 感染が解消された患者（B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義）は適格です。 これらの患者では、C1D1 の前に HBV DNA 検査を実施する必要があります。 HBcAb検査が陽性の患者は、スクリーニング時にHBV DNA検査が陰性でなければなりません。 活動性 C 型肝炎、すなわち C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、スクリーニング時にHCV RNAのPCRが陰性である場合にのみ適格です。

E11.活動性結核患者。 E12. -過去の別の悪性腫瘍に対する以前の同種骨髄移植または固形臓器移植。

E13. -特発性肺線維症、ステロイドを必要とする非感染性肺炎/間質性肺疾患の病歴または現在の肺炎/間質性肺疾患、薬物誘発性肺炎、器質化肺炎（すなわち 閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎）、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。

E14. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。 E15. 妊娠中または授乳中の女性。 尿妊娠検査が陽性のWOCBP（例： 72時間以内）治療前。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

E16.法的保護体制の下に置かれた患者: 司法保護、保佐または後見。