NP137 klinikai és biológiai aktivitások értékelése előrehaladott/áttétes szilárd daganatos betegeknél, akiket standard anti PD-1/PD-L1 immunterápiával kezeltek (IMMUNONET)

Bevételi kritériumok:

I1. Férfi vagy nőbetegek, akik a beleegyező nyilatkozat aláírásakor legalább 18 évesek.

I2. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus szolid daganatok bármilyen szövettani típusban

I3. A standard anti-PD-1/PD-L1-gyel kezelt betegek (pl. pembrolizumab, atezolizumab vagy bármely más ICI, amelyet Franciaországban engedélyeznek és térítenek meg a vizsgálat során, Q3W vagy Q6W ütemezéssel, akár monoterápiaként, akár kemoterápiákkal kombinálva a jóváhagyott címkéjük szerint), és megfelelnek a következő kritériumoknak:

• I3a. 1. kohorsz: RECIST 1.1.-ben meghatározott beteg SD legalább 12 hetes anti-PD-1/PD-L1 alatt. Az SD kezdeti bizonyítékát egy második értékelésnek kell megerősítenie, legalább 4 héttel az első dokumentált SD dátumától számítva.
• I3b. 2. kohorsz: RECIST 1.1 által meghatározott PD anti-PD-1/PD-L1 alapján.
• I3c. 3. kohorsz: RECIST 1.1 által meghatározott PD anti-PD-1/PD-L1 alatt szenvedő betegek a kezdeti objektív válasz után (CR vagy PR a RECIST V1.1 szerint) legalább 12 hetes kezelés alatt.

1. megjegyzés: az anti-PD-1 kombinációs terápia anti-CTLA-4 antitesttel vagy a célzott terápia (axatinib vagy lenvatinib) kombinációs terápia nem megengedett.

2. megjegyzés: A megfelelő címkék szerint ICI + CT kezelés alatt álló betegek esetében a CT-vel végzett indukciós fázist a C1D1 előtt be kell fejezni.

I4. Tűzálló kohorszok: Ahhoz, hogy ezekben a kohorszokban szerepelhessenek, a betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak:

• A klinikai előny bizonyítéka a vizsgáló értékelése szerint. A klinikai előny értékelését annak klinikai megítélésével kell egyensúlyba hozni, hogy a beteg állapota klinikailag leromlott-e, és nem valószínű, hogy a további ICI-kezelés bármilyen előnyben részesül.
• A betegség egyértelmű progressziójára utaló tünetek és jelek hiánya (beleértve a laboratóriumi értékeket is, például új vagy súlyosbodó hiperkalcémiát),
• Az ECOG PS csökkenésének hiánya, amely a betegség progressziójának tulajdonítható,
• A tumor progressziójának hiánya a kritikus anatómiai helyeken (pl. leptomeningealis betegség), amely nem kezelhető a protokoll által megengedett orvosi beavatkozásokkal.
• Nincs folyamatos, klinikailag szignifikáns AE az ICI-vel kapcsolatban. I5. Beteg, akinek legalább egy, a RECIST V1.1 szerint mérhető és értékelhető elváltozása van.

I6. Reprezentatív archív tumorminta rendelkezésre állása formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) blokkban (elsődleges daganat vagy metasztázis), vagy újonnan kapott tumorelváltozás mag- vagy excíziós biopsziája, valamint a kapcsolódó patológiai jelentés.

I7. Legalább egy 10 mm-nél nagyobb átmérőjű daganatos lézió jelenléte orvosi képalkotással látható és megismételhető perkután mintavétellel elérhető, amely lehetővé teszi a magtű-biopsziát a jelentős eljárási szövődmények elfogadhatatlan kockázata nélkül, és alkalmas 4 mag kinyerésére 16-os átmérővel tű vagy nagyobb.

Megjegyzés: a biopsziás elváltozásokat nem szabad RECIST céllézióként kiválasztani. A csontléziók nem megfelelőek a biopsziákhoz.

I8. Várható élettartam ≥ 3 hónap. I9. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0 vagy 1

I10. Mutassa be a megfelelő szív- és érrendszeri működést:

• QTcF < 470 ms
• Nyugalmi vérnyomás szisztolés < 160 Hgmm és diasztolés < 100 Hgmm
• Az LVEF > 50% a transthoracalis echocardiogram alapján.

I11. Az alábbi táblázatban meghatározott megfelelő szervműködést kell igazolni, minden laboratóriumi szűrővizsgálatot a C1D1 előtti 7 napon belül el kell végezni:

- Hematológiai: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Vérlemezkék ≥ 100 G/L (100000/µL) (transzfúzió nélkül a C1D1 előtti 21 napon belül).

Hemoglobin ≥ 9 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L-1 csomagolt vörösvérsejt (pRBC) transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben. A beteg stabil eritropoetin adagot kaphat (≥3 hónap)

- Vese: szérum kreatinin VAGY kreatinin clearance a CKD-EPI szerint (3. függelék) ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY ≥ 30 ml/perc/1,73 m2 Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 ULN

- Máj: szérum összbilirubin ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 ULN

AST és ALT ≤ 2,5 X ULN (akár 5 ULN májmetasztázisok esetén)

- Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Megjegyzés: Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem részesülnek antikoaguláns kezelésben: a terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknek stabil dózisban kell lenniük.

I12. A fogamzóképes nőknek negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor (legfeljebb 72 órával a C1D1 előtt), és bele kell állniuk két hatékony fogamzásgátlási mód használatába a kezelési időszaktól, illetve a negatív terhességi teszt eredményétől számított 6 hónapig. kezelésük vége. A hatékony fogamzásgátlási formákat a 4. melléklet tartalmazza.

I13. A termékeny férfiaknak rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az adagolási időszak alatt és a vizsgálati kezelések utolsó adagját követő 3 hónapig.

I14. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.

I15. A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az önkéntes, tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot a szűrővizsgálaton, mielőtt bármilyen protokollspecifikus eljárást végrehajtana.

I16. A betegeknek egészségügyi biztosítással kell rendelkezniük.

Kizárási kritériumok:

E1. A gyógyító kezelésre jogosult betegek E2. Refrakter csoportok esetében: standard kezelésre jogosult betegek, akik dokumentáltan igazolják a tumortípus aktivitását, vagy más (jóváhagyott vagy vizsgálati) terápiás lehetőségre, a klinikai aktivitás dokumentált bizonyítékával.

E3. A felvétel előtt CT + ICI alatt álló betegeknél: A CTCAE ≥ 2. fokozatú toxicitás fennmaradása a korábbi kemoterápia miatt (kivéve alopecia (bármilyen fokozat), a vérvizsgálati értékek a felvételi kritériumok szerint).

E4. Beteg, akinek az anamnézisében 4. fokú CTCAE irAE szerepel anti-PD-1/PD-L1 kezelés alatt, vagy 3. fokozatú CTCAE, amely több mint 12 hétig szteroid kezelést igényel (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis), vagy CTCAE 2. fokozatú tüdőgyulladás függetlenül a szteroid kezeléstől vagy bármilyen súlyos endokrin rendellenességtől. Megjegyzés: azoknál a betegeknél, akiknél az anti-PD-1/PD-L1-hez kapcsolódó mellékhatások/irAE-k 0-1-es fokozatig (≤10 mg/nap prednizonnal (vagy azzal egyenértékű dózissal) az irAE miatt legalább 2 hétig a kezelés előtt megszűntek) vizsgálati gyógyszer első adagja) alkalmasak.

E5. Súlyos (≥ 3. fokozatú) allergiás anafilaxiás reakciók az anamnézisben az NP137 valamelyik összetevőjére, a standard ICI-re, a premedikációra és/vagy bármely segédanyagára.

E6. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

E7. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben.

Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában vagy in situ karcinómában (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) szenvedő résztvevők, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át, nem zárhatók ki.

E8. Korábbi kezelés, vagy tiltott egyidejű/egyidejű terápiákkal/eljárásokkal történő kezelésre szorul, beleértve:

• Bármely vizsgálati anyag, vagy vizsgálati eszközt használt a C1D1 előtti 4 héten belül. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
• Radioterápia a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén 1 hetes kimosás megengedett (≤ 2 hét sugárterápia).
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül. A C1D1 vizsgálati kezelés megkezdése előtt a résztvevőknek megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• A protokollban meghatározottaktól eltérő rákellenes kezelés, azaz a standard anti-PD1/PDL1
• Élő vagy élő attenuált vakcina a vizsgálati kezelések első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: megölni megengedett.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés 2 héten belül, az intranazális, helyi és inhalációs kortikoszteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok kivételével, amelyek napi 10 mg-ot meg nem haladó prednizon dózisok vagy más kortikoszteroidok ezzel egyenértékű dózisai.

E9. A kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása mellett). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.

Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, többek között, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, a myositis, az autoimmun hepatitis, a szisztémás lupus erythematosus, a rheumatoid arthritis, a gyulladásos bélbetegség, az antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, a Wegener-granulomatózis, a Sjögren-szindróma, a Guillain-Barre-szindróma, a sclerosis multiplex vasculitis vagy glomerulonephritis, a következő kivételekkel:

• olyan betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, akik stabil pajzsmirigypótló hormonterápiában részesülnek,
• kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek,

• ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligoban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

  • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie.
  • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatásfokú helyi szteroidokra van szükség.
  • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely PUVA-t [psoralen plusz ultraibolya A sugárzás], metotrexátot, retinoidot, biológiai szereket, orális kalcineurin-gátlókat, nagy hatásfokú vagy orális szteroidokat igényelt.

E10. HIV, aktív B vagy C hepatitis fertőzésben szenvedő betegek. Megjegyzések: Aktív hepatitis B, azaz krónikus vagy akut; definíció szerint pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] tesztet mutatott a C1D1 előtti szűréskor. A korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő vagy megszűnt HBV fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként meghatározott) betegek jogosultak. HBV DNS-tesztet kell végezni ezeknél a betegeknél a C1D1 előtt. A pozitív HBcAb teszttel rendelkező betegeknél a szűréskor negatív HBV DNS-teszttel kell rendelkezniük. Aktív hepatitis C, azaz A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a szűrés során a PCR negatív HCV RNS-re.

E11. Aktív tuberkulózisban szenvedő betegek. E12. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés más rosszindulatú daganat miatt.

E13. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, nem fertőző tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg van tüdőgyulladása / intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jel a mellkasi CT szűrésen.

E14. Aktív fertőzése van, amely szisztémás kezelést igényel. E15. Terhes vagy szoptató nők. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje (pl. 72 órán belül) a kezelés előtt. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

E16. Jogi védelmi rendszer alá helyezett betegek: bírói biztosítékok, gondnokság vagy gondnokság.