NP137 Bewertung der klinischen und biologischen Aktivitäten bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren, die mit Standard-Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapien behandelt werden (IMMUNONET)

Einschlusskriterien:

Ich1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

Ich2. Patient mit histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen / metastasierten soliden Tumoren aller histologischen Typen

I3. Patienten, die mit Standard-Anti-PD-1/PD-L1 (z. Pembrolizumab, Atezolizumab oder jedes andere ICI, das im Laufe dieser Studie in Frankreich zugelassen und erstattet werden soll, mit einem 3-wöchigen oder 6-wöchigen Zeitplan, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapien gemäß dem zugelassenen Etikett) und die folgenden Kriterien erfüllen:

• I3a. Kohorte 1: Patient mit RECIST 1.1.-definiert SD unter mindestens 12 Wochen Anti-PD-1/PD-L1. Der Erstnachweis von SD ist durch eine zweite Begutachtung spätestens 4 Wochen nach dem Datum des ersten dokumentierten SD zu bestätigen.
• I3b. Kohorte 2: Patient mit RECIST 1.1-definierter PD unter Anti-PD-1/PD-L1.
• I3c. Kohorte 3: Patienten mit RECIST 1.1-definierter PD unter Anti-PD-1/PD-L1 nach anfänglichem objektivem Ansprechen (CR oder PR gemäß RECIST V1.1) unter mindestens 12-wöchiger Behandlung.

Hinweis 1: Anti-PD-1-Kombinationstherapie mit Anti-CTLA-4-Antikörper oder zielgerichtete Therapie (Axatinib oder Lenvatinib) Kombinationstherapie ist nicht zulässig.

Hinweis 2: Bei Patienten unter ICI + CT-Behandlung gemäß den jeweiligen Etiketten muss die Induktionsphase mit CT vor C1D1 abgeschlossen sein.

I4. Refraktäre Kohorten: Um in diese Kohorten aufgenommen zu werden, müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Nachweis des klinischen Nutzens nach Einschätzung des Prüfarztes. Die Beurteilung des klinischen Nutzens sollte durch eine klinische Beurteilung dahingehend abgewogen werden, ob sich der Patient klinisch verschlechtert und es unwahrscheinlich ist, dass er von einer fortgesetzten ICI-Behandlung profitieren wird.
• Fehlen von Symptomen und Anzeichen (einschließlich Laborwerten, wie z. B. neuer oder sich verschlechternder Hyperkalzämie), die auf einen eindeutigen Krankheitsverlauf hindeuten,
• Keine Abnahme des ECOG-PS, die auf das Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen ist,
• Fehlende Tumorprogression an kritischen anatomischen Stellen (z. B. leptomeningeale Erkrankung), die nicht durch protokollerlaubte medizinische Eingriffe behandelt werden können.
• Keine anhaltenden klinisch signifikanten AE im Zusammenhang mit ICI. I5. Patient mit mindestens einer Läsion messbar und auswertbar nach RECIST V1.1.

I6. Verfügbarkeit einer repräsentativen archivierten Tumorprobe in einem formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Block (Primärtumor oder Metastase) oder einer neu erhaltenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht.

I7. Vorhandensein von mindestens einer Tumorläsion mit einem Durchmesser von ≥ 10 mm, die durch medizinische Bildgebung sichtbar und für eine wiederholbare perkutane Probenahme zugänglich ist, die eine Kernnadelbiopsie ohne ein inakzeptables Risiko signifikanter Verfahrenskomplikationen ermöglicht und für die Entnahme von 4 Kernen mit einem Durchmesser von 16 Gauge geeignet ist Nadel oder größer.

Hinweis: Zu biopsierende Läsionen sollten nicht als RECIST-Zielläsionen ausgewählt werden. Knochenläsionen sind keine geeigneten Läsionen für Biopsien.

I8. Lebenserwartung ≥ 3 Monate. I9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0 oder 1

I10. Demonstrieren Sie eine angemessene Herz-Kreislauf-Funktion:

• QTcF < 470 ms
• Ruhe-BD systolisch < 160 mmHg und diastolisch < 100 mmHg
• LVEF > 50 %, bestimmt durch transthorakales Echokardiogramm.

I11. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert, alle Screening-Labortests sollten innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden:

- Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Thrombozyten ≥ 100 G/L (100000/µL) (ohne Transfusion innerhalb von 21 Tagen vor C1D1).

Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l-1 ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen. Der Patient kann eine stabile Erythropoetin-Dosis erhalten (≥ 3 Monate)

- Nieren: Serum-Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance gemäß CKD-EPI (Anhang 3) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 30 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 ULN

- Leber: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN

AST und ALT ≤ 2,5 X ULN (bis zu 5 ULN bei Lebermetastasen)

- Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN Hinweis: Dies gilt nur für Patienten, die keine Antikoagulanzienbehandlung erhalten: Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen eine stabile Dosis haben.

I12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening (innerhalb von 72 Stunden vor C1D1) einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt des Behandlungszeitraums und des negativen Schwangerschaftstests bis 6 Monate danach anzuwenden Ende ihrer Behandlung. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind in Anlage 4 aufgeführt.

I13. Fruchtbare Männer müssen während der Dosierungsphase und bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.

I14. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.

I15. Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einwilligungserklärung beim Screening-Besuch verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.

I16. Patienten müssen krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

E1. Patienten, die für eine kurative Behandlung in Frage kommen E2. Für refraktäre Kohorten: Patienten, die für eine Standardbehandlung mit dokumentiertem Wirksamkeitsnachweis für den Tumortyp oder für andere therapeutische Optionen (zugelassen oder in der Prüfung) mit dokumentiertem Nachweis klinischer Wirksamkeit in Frage kommen.

E3. Für Patienten unter CT + ICI vor Einschluss: Persistenz der CTCAE-Toxizität ≥ Grad 2 aufgrund vorheriger Chemotherapie (außer Alopezie (alle Grade), Bluttestwerte gemäß Einschlusskriterien).

E4. Patienten mit irAEs vom CTCAE-Grad 4 in der Vorgeschichte unter Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder Vorerkrankungen vom CTCAE-Grad 3, die eine Steroidbehandlung (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) für > 12 Wochen oder Pneumonitis vom CTCAE-Grad 2 erforderten unabhängig von der Behandlung mit Steroiden oder endokrinen Störungen jeglichen Grades. Hinweis: Patienten, bei denen ein Abklingen aller mit Anti-PD-1/PD-L1 in Zusammenhang stehenden UE/irAE auf Grad 0-1 (mit ≤ 10 mg/Tag Prednison (oder äquivalente Dosis) für irAE für mindestens 2 Wochen vor der erste Dosis des Studienmedikaments) sind förderfähig.

E5. Vorgeschichte schwerer (≥ Grad 3) allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf einen der Bestandteile von NP137, Standard-ICI, Prämedikation und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.

E6. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

E7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

E8. Vorherige Therapie oder Behandlungsbedarf mit verbotenen begleitenden/gleichzeitigen Therapien/Verfahren, einschließlich:

• Alle Prüfsubstanzen oder die innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 ein Prüfgerät verwendet haben. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine 1-wöchige Auswaschung zulässig.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung, C1D1, angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen der Intervention erholt haben.
• Andere als die im Protokoll angegebenen Krebsbehandlungen, d. h. Standard-Anti-PD1/PDL1
• Lebend- oder attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlungen. Hinweis: Getötete sind erlaubt.
• Immunsuppressive Medikation innerhalb von 2 Wochen mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen eines anderen Kortikosteroids nicht überschreiten dürfen.

E9. Haben Sie eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert haben (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.

Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis mit folgenden Ausnahmen:

• Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Schilddrüsenersatzhormontherapie erhalten,
• Patienten mit kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1,

• Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind förderfähig, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide.
  • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate, die PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoid, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide erforderten.

E10. Patienten mit HIV, aktiver B- oder C-Hepatitis-Infektion. Hinweise: Aktive Hepatitis B, d. h. chronisch oder akut; definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening vor C1D1. Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor C1D1 ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden. Patienten mit einem positiven HBcAb-Test müssen beim Screening einen negativen HBV-DNA-Test haben. Aktive Hepatitis C, d.h. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR beim Screening negativ auf HCV-RNA ist.

E11. Patienten mit aktiver Tuberkulose. E12. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation wegen einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vergangenheit.

E13. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, nicht infektiöser Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte oder bei der eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung vorliegt, arzneimittelinduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.

E14. Haben Sie eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. E15. Schwangere oder stillende Frauen. Ein WOCBP mit einem positiven Schwangerschaftstest im Urin (z. innerhalb von 72 Stunden) vor der Behandlung. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

E16. Patienten, die einem Rechtsschutzsystem unterstellt sind: Gerichtliche Schutzmaßnahmen, Pflegschaft oder Vormundschaft.