Evaluación de actividades clínicas y biológicas de NP137 en pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos tratados con inmunoterapias estándar anti PD-1/PD-L1 (IMMUNONET)

Criterios de inclusión:

I1. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.

I2. Paciente con tumores sólidos localmente avanzados / metastásicos confirmados histológicamente de cualquier tipo histológico

I3. Pacientes tratados con anti-PD-1/PD-L1 estándar (p. pembrolizumab, atezolizumab o cualquier otro ICI que se apruebe y reembolse en Francia durante el transcurso de este ensayo, con un calendario Q3W o Q6W, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapias de acuerdo con su etiqueta aprobada), y cumplan con los siguientes criterios:

• I3a. Cohorte 1: Paciente con RECIST 1.1.-definido SD en al menos 12 semanas anti-PD-1/PD-L1. La evidencia inicial de SD debe ser confirmada por una segunda evaluación, no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera SD documentada.
• I3b. Cohorte 2: Paciente con EP definida por RECIST 1.1 bajo anti-PD-1/PD-L1.
• I3c. Cohorte 3: pacientes con enfermedad de Parkinson definida por RECIST 1.1 bajo anti-PD-1/PD-L1 después de la respuesta objetiva inicial (RC o PR según RECIST V1.1) durante al menos 12 semanas de tratamiento.

Nota 1: no se permite la terapia combinada anti-PD-1 con anticuerpo anti-CTLA-4 o terapia dirigida (axatinib o lenvatinib).

Nota 2: para pacientes en tratamiento ICI + CT según etiquetas respectivas, la fase de inducción con CT debe completarse antes de C1D1.

I4. Cohortes refractarios: para ser elegible en estas cohortes, los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios:

• Evidencia de beneficio clínico según la evaluación del investigador. La evaluación del beneficio clínico debe equilibrarse con el juicio clínico sobre si el paciente se está deteriorando clínicamente y es poco probable que reciba algún beneficio del tratamiento continuo con ICI.
• Ausencia de síntomas y signos (incluidos valores de laboratorio, como hipercalcemia nueva o que empeora) que indiquen una progresión inequívoca de la enfermedad.
• Ausencia de disminución en ECOG PS que pueda atribuirse a la progresión de la enfermedad,
• Ausencia de progresión tumoral en sitios anatómicos críticos (p. ej., enfermedad leptomeníngea) que no se puede controlar mediante intervenciones médicas permitidas por el protocolo.
• No hay eventos adversos clínicamente significativos en curso relacionados con ICI. I5. Paciente con al menos una lesión medible y evaluable según RECIST V1.1.

I6. Disponibilidad de una muestra tumoral de archivo representativa en bloque embebido en parafina y fijado en formalina (FFPE) (tumor primario o metástasis) o biopsia central o escisional recién obtenida de una lesión tumoral junto con un informe patológico asociado.

I7. Presencia de al menos una lesión tumoral con un diámetro ≥10 mm visible mediante imágenes médicas y accesible para muestreo percutáneo repetible que permita la biopsia con aguja gruesa sin riesgo inaceptable de complicaciones significativas del procedimiento, y adecuado para la recuperación de 4 núcleos utilizando un diámetro de calibre 16 aguja o más grande.

Nota: las lesiones que se van a biopsiar no deben seleccionarse como lesiones diana de RECIST. Las lesiones óseas no son lesiones adecuadas para biopsias.

I8. Esperanza de vida ≥ 3 meses. I9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1

I 10. Demostrar una función cardiovascular adecuada:

• QTcF < 470ms
• PA sistólica en reposo < 160 mmHg y diastólica < 100 mmHg
• FEVI > 50% determinada por ecocardiograma transtorácico.

I11. Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define en la tabla a continuación, todas las pruebas de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a C1D1:

- Hematológico: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Plaquetas ≥ 100 G/L (100000/µL) (sin transfusión dentro de los 21 días antes de C1D1).

Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L-1 sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas. El paciente puede estar con una dosis estable de eritropoyetina (≥3 meses)

- Renal: creatinina sérica O aclaramiento de creatinina según CKD-EPI (Apéndice 3) ≤ 1,5 X límite superior de la normalidad (LSN) O ≥ 30 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 ULN

- Hepático: Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN O Bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN

AST y ALT ≤ 2,5 X LSN (hasta 5 LSN en caso de metástasis hepáticas)

- Coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR) y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Nota: Esto es aplicable solo para pacientes que no reciben un tratamiento anticoagulante: los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable.

I12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección (dentro de las 72 horas anteriores a C1D1) y deben aceptar usar 2 formas efectivas de anticoncepción desde el momento del período de tratamiento y de la prueba de embarazo negativa hasta 6 meses después de la final de su tratamiento. Las formas eficaces de anticoncepción se enumeran en el Apéndice 4.

I13. Los hombres fértiles deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el período de dosificación y hasta 3 meses después de la dosis final de los tratamientos del estudio.

I14. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.

I15. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito en la visita de selección antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.

I16. Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

E1. Pacientes elegibles para tratamiento curativo E2. Para cohortes refractarias: pacientes elegibles para tratamiento estándar con evidencia documentada de actividad en el tipo de tumor o para otras opciones terapéuticas (aprobadas o en investigación) con evidencia documentada de actividad clínica.

E3. Para pacientes bajo CT + ICI antes de la inclusión: Persistencia de toxicidad CTCAE ≥ Grado 2 debido a quimioterapia previa (excepto alopecia (cualquier grado), valores de análisis de sangre según criterios de inclusión).

E4. Paciente con antecedentes de CTCAE Grado 4 irAE bajo tratamiento anti-PD-1/PD-L1 o cualquier historial de CTCAE Grado 3 que requiera tratamiento con esteroides (>10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante >12 semanas o neumonitis de CTCAE Grado 2 independientemente del tratamiento con esteroides o cualquier trastorno endocrino de grado. Nota: paciente que experimentó una resolución de cualquier EA/irAE relacionado con anti-PD-1/PD-L1 a Grado 0-1 (con ≤10 mg/día de prednisona (o dosis equivalente) para irAE durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio) son elegibles.

E5. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves (≥ Grado 3) a alguno de los componentes de NP137, ICI estándar, premedicación y/o alguno de sus excipientes.

E6. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

E7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años.

Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.

E8. Terapia previa o necesita ser tratada con terapias/procedimientos concomitantes/concurrentes prohibidos que incluyen:

• Cualquier agente en investigación o haber usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Radioterapia dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio, C1D1.
• Tratamiento anticancerígeno distinto de los especificados en el protocolo, es decir, anti-PD1/PDL1 estándar
• Vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de los tratamientos del estudio. Nota: los muertos están permitidos.
• Medicación inmunosupresora dentro de las 2 semanas con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis que no excedan los 10 mg/día de prednisona, o dosis equivalentes de otro corticosteroide.

E9. Tener antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis con las siguientes excepciones:

• pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que están en terapia de reemplazo de hormona tiroidea estable,
• pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada,

• Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica serían excluidos) son elegibles siempre que cumplan con las siguientes condiciones:

  • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
  • No hubo exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores que requirieron PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia.

E10. Pacientes con infección por VIH, hepatitis B o C activa. Notas: Hepatitis B activa, es decir, crónica o aguda; definido como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la selección antes de C1D1. Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes de C1D1. Los pacientes con una prueba de HBcAb positiva deben tener una prueba de ADN del VHB negativa en la selección. Hepatitis C activa, es decir, Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC en la selección.

E11. Pacientes con tuberculosis activa. E12. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido por otra neoplasia maligna en el pasado.

E13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica), o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax.

E14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. E15. Mujeres embarazadas o lactantes. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva (p. dentro de las 72 horas) antes del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

E16. Pacientes colocados bajo un régimen de protección legal: Garantías Judiciales, curaduría o tutela.