NP137 Valutazione delle attività cliniche e biologiche in pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici trattati con immunoterapie standard anti PD-1/PD-L1 (IMMUNONET)

Criterio di inclusione:

I1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.

Io2. Paziente con tumori solidi localmente avanzati/metastatici confermati istologicamente di qualsiasi tipo istologico

Io3. Pazienti trattati con anti-PD-1/PD-L1 standard (ad es. pembrolizumab, atezolizumab o qualsiasi altra ICI da approvare e rimborsare in Francia nel corso di questo studio, con un programma Q3W o Q6W, sia come monoterapia che in combinazione con chemioterapie secondo la loro etichetta approvata) e soddisfare i seguenti criteri:

• I3a. Coorte 1: Paziente con RECIST 1.1.-definito DS sotto almeno 12 settimane anti-PD-1/PD-L1. L'evidenza iniziale di SD deve essere confermata da una seconda valutazione, non meno di 4 settimane dalla data della prima SD documentata.
• I3b. Coorte 2: Paziente con PD definito da RECIST 1.1 sotto anti-PD-1/PD-L1.
• I3c. Coorte 3: Pazienti con PD definita secondo RECIST 1.1 sotto anti-PD-1/PD-L1 dopo una risposta obiettiva iniziale (CR o PR secondo RECIST V1.1) in almeno 12 settimane di trattamento.

Nota 1: la terapia di combinazione anti-PD-1 con anticorpi anti-CTLA-4 o terapia mirata (axatinib o lenvatinib) non è consentita.

Nota 2: per i pazienti in trattamento ICI + CT secondo le rispettive etichette, la fase di induzione con CT deve essere completata prima di C1D1.

Io4. Coorti refrattarie: per essere ammissibili in queste coorti, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Evidenza di beneficio clinico secondo la valutazione dello sperimentatore. La valutazione del beneficio clinico deve essere bilanciata dal giudizio clinico sul fatto che il paziente stia peggiorando clinicamente ed è improbabile che riceva alcun beneficio dal proseguimento del trattamento con ICI.
• Assenza di sintomi e segni (inclusi valori di laboratorio, come ipercalcemia nuova o in peggioramento) che indichino una progressione inequivocabile della malattia,
• Assenza di declino nell'ECOG PS che può essere attribuito alla progressione della malattia,
• Assenza di progressione del tumore in siti anatomici critici (ad esempio, malattia leptomeningea) che non possono essere gestiti da interventi medici consentiti dal protocollo.
• Nessun evento avverso clinicamente significativo in corso correlato a ICI. I5. Paziente con almeno una lesione misurabile e valutabile secondo RECIST V1.1.

I6. Disponibilità di un campione rappresentativo di tumore d'archivio in blocco FFPE (tumore primario o metastasi) o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale insieme a un rapporto patologico associato.

Io7. Presenza di almeno una lesione tumorale con un diametro ≥10 mm visibile mediante imaging medico e accessibile a campionamento percutaneo ripetibile che consenta la biopsia con ago centrale senza rischio inaccettabile di complicanze procedurali significative e adatta per il recupero di 4 carote utilizzando un diametro di 16 gauge ago o più grande.

Nota: le lesioni da sottoporre a biopsia non devono essere selezionate come lesioni bersaglio RECIST. Le lesioni ossee non sono lesioni adeguate per le biopsie.

I8. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi. Io9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1

I10. Dimostrare un'adeguata funzione cardiovascolare:

• QTcF < 470 ms
• PA a riposo sistolica < 160 mmHg e diastolica < 100 mmHg
• LVEF > 50% come determinato dall'ecocardiogramma transtoracico.

Io11. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante, tutti i test di laboratorio di screening devono essere eseguiti entro 7 giorni prima del C1D1:

- Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Piastrine ≥ 100 G/L (100000/µL) (senza trasfusione entro 21 giorni prima di C1D1).

Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L-1 senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane. Il paziente può assumere una dose stabile di eritropoietina (≥3 mesi)

- Renale: creatinina sierica O clearance della creatinina secondo CKD-EPI (Appendice 3) ≤ 1,5 X limite superiore della norma (ULN) O ≥ 30 mL/min/1,73 m2 per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 ULN

- Epatico: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN

AST e ALT ≤ 2,5 X ULN (fino a 5 ULN in caso di metastasi epatiche)

- Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Nota: questo è applicabile solo per i pazienti che non ricevono un trattamento anticoagulante: i pazienti che ricevono l'anticoagulazione terapeutica devono essere in dose stabile.

Io12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening (entro 72 ore prima di C1D1) e devono accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del periodo di trattamento e del test di gravidanza negativo fino a 6 mesi dopo il fine del loro trattamento. Le forme efficaci di contraccezione sono elencate nell'Appendice 4.

Io13. I maschi fertili devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo di somministrazione e fino a 3 mesi dopo la dose finale dei trattamenti in studio.

Io14. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.

Io15. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto alla visita di screening prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo.

Io16. I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica.

Criteri di esclusione:

E1. Pazienti eleggibili al trattamento curativo E2. Per le coorti refrattarie: pazienti idonei al trattamento standard con prova documentata di attività nel tipo di tumore o ad altre opzioni terapeutiche (approvate o sperimentali) con prova documentata di attività clinica.

E3. Per i pazienti sottoposti a CT + ICI prima dell'inclusione: persistenza di tossicità CTCAE ≥ Grado 2 dovuta a precedente chemioterapia (eccetto alopecia (qualsiasi grado), valori degli esami del sangue secondo i criteri di inclusione).

E4. Pazienti con anamnesi di irAE di grado 4 CTCAE in trattamento con anti-PD-1/PD-L1 o anamnesi di irAE di grado 3 CTCAE che richieda trattamento steroideo (>10 mg/die di prednisone o dose equivalente) per >12 settimane o polmonite di grado 2 CTCAE indipendentemente dal trattamento con steroidi o da qualsiasi disturbo endocrino di grado. Nota: paziente che ha manifestato una risoluzione di qualsiasi evento avverso/irAE correlato ad anti-PD-1/PD-L1 al grado 0-1 (con ≤10 mg/die di prednisone (o dose equivalente) per irAE per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio) sono ammissibili.

E5. Anamnesi di reazioni anafilattiche allergiche gravi (≥ grado 3) a uno dei componenti di NP137, ICI standard, premedicazione e/o uno qualsiasi dei loro eccipienti.

E6. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

E7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni.

Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

E8. Precedente terapia o necessità di essere trattata con terapie/procedure concomitanti/concorrenti vietate, tra cui:

• Qualsiasi agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima di C1D1. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
• Radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio, C1D1.
• Trattamento antitumorale diverso da quelli specificati nel protocollo, ovvero standard anti-PD1/PDL1
• - Vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dei trattamenti in studio. Nota: gli uccisi sono consentiti.
• Farmaci immunosoppressivi entro 2 settimane con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di un altro corticosteroide.

E9. Avere una storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

Anamnesi di malattia autoimmune che include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite con le seguenti eccezioni:

• pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune in terapia stabile con ormoni tiroidei sostitutivi,
• pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato,

• i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammissibili a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

  • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
  • Nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante nei 12 mesi precedenti che richiede PUVA [psoralene più radiazione ultravioletta A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali.

E10. Pazienti con HIV, infezione attiva da epatite B o C. Note: Epatite B attiva cioè cronica o acuta; definito come positivo al test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening prima di C1D1. I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del C1D1. I pazienti con un test HBcAb positivo devono avere un test HBV DNA negativo allo screening. Epatite C attiva, ad es. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV allo screening.

E11. Pazienti con tubercolosi attiva. E12. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido per un altro tumore maligno in passato.

E13. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening.

E14. Avere un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. E15. Donne incinte o che allattano. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad es. entro 72 ore) prima del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

E16. Pazienti posti in regime di tutela legale: tutele giudiziali, curatela o tutela.