NP137 Kliinisen ja biologisen aktiivisuuden arviointi potilailla, joilla on edenneitä/metastaattisia kiinteitä kasvaimia ja joita hoidetaan tavanomaisilla anti-PD-1/PD-L1-immunoterapioilla (IMMUNONET)

Sisällyttämiskriteerit:

I1. Mies- tai naispotilaat, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita ilmoittavan suostumuksen allekirjoitushetkellä.

I2. Potilas, jolla on histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt/metastaattinen kiinteä kasvain mistä tahansa histologisesta tyypistä

I3. Potilaat, joita hoidettiin standardilla anti-PD-1/PD-L1:llä (esim. pembrolitsumabi, atetsolitsumabi tai mikä tahansa muu ICI, joka on hyväksyttävä ja korvattava Ranskassa tämän kokeen aikana Q3W- tai Q6W-aikataululla joko monoterapiana tai yhdessä kemoterapioiden kanssa niiden hyväksytyn etiketin mukaisesti) ja täyttää seuraavat kriteerit:

• I3a. Kohortti 1: Potilas, jolla on RECIST 1.1.-määritelty SD alle 12 viikkoa anti-PD-1/PD-L1. Alkuperäiset todisteet SD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla, joka on vähintään 4 viikkoa ensimmäisen dokumentoidun SD:n päivämäärästä.
• I3b. Kohortti 2: Potilas, jolla on RECIST 1.1 -määritelty PD anti-PD-1/PD-L1:n alla.
• I3c. Kohortti 3: Potilaat, joilla on RECIST 1.1:n määrittämä PD anti-PD-1/PD-L1:n yhteydessä alkuperäisen objektiivisen vasteen jälkeen (CR tai PR RECIST V1.1:n mukaan) vähintään 12 viikon hoidon aikana.

Huomautus 1: Anti-PD-1-yhdistelmähoito anti-CTLA-4-vasta-aineen kanssa tai kohdennettu hoito (aksatinibi tai lenvatinibi) ei ole sallittu.

Huomautus 2: potilaille, jotka saavat ICI + CT -hoitoa vastaavien merkintöjen mukaan, induktiovaihe CT:llä on suoritettava ennen C1D1:tä.

I4. Tulenkestävät kohortit: Ollakseen kelvollinen näihin kohorteihin potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

• Näyttö kliinisestä hyödystä tutkijan arvion mukaan. Kliinisen hyödyn arviointia tulee tasapainottaa kliinisen arvioinnin perusteella, onko potilaan kliininen tila heikkenemässä eikä hän todennäköisesti saa mitään hyötyä jatkuvasta ICI-hoidosta.
• Oireiden ja merkkien puuttuminen (mukaan lukien laboratorioarvot, kuten uusi tai paheneva hyperkalsemia), jotka osoittavat yksiselitteistä sairauden etenemistä,
• ECOG PS:n laskun puuttuminen, joka voidaan katsoa johtuvan taudin etenemisestä,
• Kasvaimen etenemisen puuttuminen kriittisistä anatomisista kohdista (esim. leptomeningeaalinen sairaus), jota ei voida hallita protokollan sallimilla lääketieteellisillä toimenpiteillä.
• Ei jatkuvaa kliinisesti merkittävää ICI:hen liittyvää haittavaikutusta. I5. Potilaalla, jolla on vähintään yksi leesio, joka on mitattavissa ja arvioitavissa RECIST V1.1:n mukaan.

I6. Edustavan arkistoidun kasvainnäytteen saatavuus formaliinilla kiinnitetyssä parafiiniin upotetussa (FFPE) lohkossa (primaarinen kasvain tai etäpesäke) tai äskettäin hankittu kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsia sekä siihen liittyvä patologiaraportti.

I7. Vähintään yksi kasvainleesio, jonka halkaisija on ≥ 10 mm, joka näkyy lääketieteellisellä kuvantamisella ja joka on mahdollista toistettavissa perkutaanisessa näytteenotossa, mikä mahdollistaa ydinneulan biopsian ilman merkittävien toimenpiteeseen liittyvien komplikaatioiden riskiä ja sopii neljän ytimen poistamiseen käyttämällä 16 gaugen halkaisijaa. neula tai suurempi.

Huomautus: Biopsiasta otettavia leesioita ei tule valita RECIST-kohdevaurioiksi. Luuvauriot eivät ole riittäviä vaurioita biopsiaa varten.

I8. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta. I9. Itäisen onkologiaosuuskunnan suoritustaso 0 tai 1

I10. Osoita riittävä kardiovaskulaarinen toiminta:

• QTcF < 470 ms
• Lepopaine systolinen < 160 mmHg ja diastolinen < 100 mmHg
• LVEF > 50 % määritettynä transthorakaalisella kaikututkimuksella.

I11. Osoita riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti. Kaikki seulontalaboratoriotutkimukset tulee tehdä 7 päivän sisällä ennen C1D1:tä:

- Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Verihiutaleet ≥ 100 G/L (100000/µL) (ilman verensiirtoa 21 päivän sisällä ennen C1D1:tä).

Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L-1 ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana. Potilas voi saada vakaata erytropoietiiniannosta (≥ 3 kuukautta)

- Munuaiset: Seerumin kreatiniini TAI kreatiniinipuhdistuma CKD-EPI:n mukaan (liite 3) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniiniarvot ovat > 1,5 ULN

- Maksa: Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN

AST ja ALT ≤ 2,5 X ULN (maksametastaasien tapauksessa jopa 5 ULN)

- Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Huomautus: Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa antikoagulanttihoitoa: terapeuttista antikoagulanttia saavien potilaiden on oltava vakaalla annoksella.

I12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa (72 tunnin sisällä ennen C1D1:tä) ja heidän on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää hoitojakson alkamisesta alkaen ja negatiivisen raskaustestin jälkeen 6 kuukautta raskaustestin jälkeen. hoitonsa lopussa. Tehokkaat ehkäisymenetelmät on lueteltu liitteessä 4.

I13. Hedelmällisten miesten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä annostelujakson aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimushoitojen viimeisen annoksen jälkeen.

I14. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.

I15. Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen vapaaehtoinen tietoinen suostumuslomake seulontakäynnillä ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista.

I16. Potilailla on oltava sairausvakuutus.

Poissulkemiskriteerit:

E1. Potilaat, jotka ovat oikeutettuja parantavaan hoitoon E2. Refraktoriset kohortit: potilaat, jotka ovat kelvollisia standardihoitoon ja joilla on dokumentoitu näyttö aktiivisuudesta kasvaintyypissä tai muita hoitovaihtoehtoja (hyväksytty tai tutkittava) ja kliinisestä aktiivisuudesta dokumentoitu näyttö.

E3. Potilaat, joille on tehty CT + ICI ennen sisällyttämistä: CTCAE ≥ asteen 2 toksisuuden säilyminen aikaisemmasta solunsalpaajahoidosta (paitsi hiustenlähtö (kaikki asteet), verikoearvot sisällyttämiskriteerien mukaan).

E4. Potilas, jolla on aiemmin ollut CTCAE asteen 4 irAE anti-PD-1/PD-L1-hoidon aikana tai CTCAE asteen 3 CTCAE, joka vaatii steroidihoitoa (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos) > 12 viikon ajan tai CTCAE asteen 2 keuhkotulehdus riippumatta steroidihoidosta tai kaikista asteista endokriinisistä häiriöistä. Huomautus: potilas, joka koki minkä tahansa anti-PD-1/PD-L1:een liittyvän haitallisen haitan/irAE:n häviämisen asteeseen 0-1 (prednisonia ≤ 10 mg/vrk (tai vastaava annos) irAE:n hoitoon vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäinen tutkimuslääkkeen annos) ovat kelvollisia.

E5. Aiemmin vakavat (≥ asteen 3) allergiset anafylaktiset reaktiot jollekin NP137:n aineosista, standardi ICI:stä, esilääkitys ja/tai jokin niiden apuaine.

E6. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

E7. Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.

Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.

E8. Aikaisempi hoito tai tarvitsee hoitoa kielletyillä samanaikaisilla/samanaikaisilla hoidoilla/toimenpiteillä, mukaan lukien:

• Mikä tahansa tutkimusaine tai olet käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen C1D1:tä. Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
• Sädehoito 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) sallitaan 1 viikon pesu.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista, C1D1.
• Muu kuin protokollassa määritelty syövän vastainen hoito eli standardi anti-PD1/PDL1
• Elävä tai elävä heikennetty rokote 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomaa: tappaminen on sallittua.
• Immunosuppressiiviset lääkkeet 2 viikon kuluessa, lukuun ottamatta intranasaalisia, paikallisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia toista kortikosteroidia.

E9. Sinulla on ollut autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.

Aiemmat autoimmuunisairaudet, joihin kuuluvat, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippelisairaus vaskuliitti tai glomerulonefriitti seuraavin poikkeuksin:

• potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat stabiilia kilpirauhasen korvaushormonihoitoa,
• potilaat, joilla on hallinnassa tyypin 1 diabetes mellitus,

• potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), jos he täyttävät seuraavat ehdot:

  • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA).
  • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia steroideja.
  • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita edellisten 12 kuukauden aikana, jotka vaativat PUVA:ta [psoraleeni ja ultravioletti A-säteily], metotreksaattia, retinoidia, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä, voimakkaita steroideja.

E10. Potilaat, joilla on HIV, aktiivinen B- tai C-hepatiittiinfektio. Huomautuksia: Aktiivinen hepatiitti B eli krooninen tai akuutti; määritellään olevan positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi seulonnassa ennen C1D1:tä. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. HBV-DNA-testi on tehtävä näille potilaille ennen C1D1:tä. Potilailla, joilla on positiivinen HBcAb-testi, tulee olla negatiivinen HBV DNA -testi seulonnassa. Aktiivinen C-hepatiitti eli Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV RNA:n suhteen seulonnassa.

E11. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi. E12. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai kiinteä elinsiirto toisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi.

E13. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, ei-tarttuva keuhkosairaus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus / interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, organisoituva keuhkokuume (ts. obliterans bronchiolitis, cryptogenic organizing keuhkokuume) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa.

E14. Sinulla on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. E15. Raskaana olevat tai imettävät naiset. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti (esim. 72 tunnin sisällä) ennen hoitoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

E16. Potilaat, jotka on asetettu laillisen suojelun piiriin: oikeusturva, huoltajuus tai holhous.