Ocena aktywności klinicznej i biologicznej NP137 u pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym guzem litym leczonych standardową immunoterapią anty-PD-1/PD-L1 (IMMUNONET)

Kryteria przyjęcia:

I1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

I2. Pacjent z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym / przerzutowym guzem litym dowolnego typu histologicznego

I3. Pacjenci leczeni standardowym anty-PD-1/PD-L1 (np. pembrolizumab, atezolizumab lub jakikolwiek inny ICI, który zostanie zatwierdzony i refundowany we Francji w trakcie tego badania, ze schematem Q3W lub Q6W, w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią zgodnie z zatwierdzoną etykietą) i spełniają następujące kryteria:

• I3a. Kohorta 1: Pacjent z definicją RECIST 1.1 SD poniżej co najmniej 12 tygodni anty-PD-1/PD-L1. Wstępne dowody SD należy potwierdzić w drugiej ocenie, nie mniej niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego SD.
• I3b. Kohorta 2: Pacjent z PD zdefiniowaną w RECIST 1.1 w grupie anty-PD-1/PD-L1.
• I3c. Kohorta 3: Pacjenci z PD zdefiniowaną w RECIST 1.1 z anty-PD-1/PD-L1 po początkowej obiektywnej odpowiedzi (CR lub PR zgodnie z RECIST V1.1) w ciągu co najmniej 12 tygodni leczenia.

Uwaga 1: Terapia skojarzona anty-PD-1 z przeciwciałem anty-CTLA-4 lub terapia skojarzona (aksatynib lub lenwatynib) nie jest dozwolona.

Uwaga 2: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu ICI + CT zgodnie z odpowiednimi etykietami faza indukcyjna z CT musi zostać zakończona przed C1D1.

I4. Kohorty oporne na leczenie: Aby kwalifikować się do tych kohort, pacjenci muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:

• Dowody korzyści klinicznej zgodnie z oceną badacza. Ocena korzyści klinicznych powinna być zrównoważona oceną kliniczną dotyczącą tego, czy stan kliniczny pacjenta się pogarsza i jest mało prawdopodobne, aby uzyskał jakąkolwiek korzyść z dalszego leczenia ICI.
• Brak objawów przedmiotowych i przedmiotowych (w tym wartości laboratoryjnych, takich jak nowa lub nasilająca się hiperkalcemia) wskazujących na jednoznaczny postęp choroby,
• Brak spadku PS ECOG, który można przypisać postępowi choroby,
• Brak progresji guza w krytycznych miejscach anatomicznych (np. choroba opon mózgowo-rdzeniowych), której nie można opanować interwencjami medycznymi dozwolonymi w protokole.
• Brak trwających klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych związanych z ICI. I5. Pacjent z co najmniej jedną zmianą, którą można zmierzyć i ocenić zgodnie z RECIST V1.1.

I6. Dostępność reprezentatywnej archiwalnej próbki guza w utrwalonym w formalinie bloku zatopionym w parafinie (FFPE) (guz pierwotny lub przerzut) lub nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej wraz z towarzyszącym raportem patologicznym.

I7. Obecność co najmniej jednej zmiany guza o średnicy ≥10 mm widocznej w obrazowaniu medycznym i dostępnej do powtarzalnego pobrania przezskórnego, umożliwiającej wykonanie biopsji gruboigłowej bez niedopuszczalnego ryzyka istotnych powikłań po zabiegu i nadającej się do pobrania 4 rdzeni przy użyciu wiertła o średnicy 16 G igła lub większa.

Uwaga: zmian do biopsji nie należy wybierać jako zmian docelowych RECIST. Zmiany kostne nie są odpowiednimi zmianami do biopsji.

I8. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące. I9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1

I10. Wykazać odpowiednią czynność układu krążenia:

• QTcF < 470 ms
• Spoczynkowe ciśnienie skurczowe < 160 mmHg i rozkurczowe < 100 mmHg
• LVEF > 50%, jak określono w badaniu echokardiograficznym przezklatkowym.

I11. Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą tabelą, wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 7 dni przed C1D1:

- Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Płytki krwi ≥ 100 G/L (100000/µL) (bez transfuzji w ciągu 21 dni przed C1D1).

Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l-1 bez przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni. Pacjent może przyjmować stabilną dawkę erytropoetyny (≥3 miesiące)

- Nerki : Kreatynina w surowicy LUB Klirens kreatyniny zgodnie z CKD-EPI (Załącznik 3) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB ≥ 30 ml/min/1,73 m2 dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 GGN

- Wątroba: bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN

AST i ALT ≤ 2,5 X GGN (do 5 GGN w przypadku przerzutów do wątroby)

- Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Uwaga: Dotyczy to tylko pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego: pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe muszą przyjmować stabilną dawkę.

I12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego (w ciągu 72 godzin przed C1D1) i muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji od okresu leczenia i negatywnego wyniku testu ciążowego do 6 miesięcy po koniec ich leczenia. Skuteczne formy antykoncepcji wymieniono w Załączniku 4.

I13. Płodne samce muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w okresie dawkowania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leczenia.

I14. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.

I15. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody podczas wizyty przesiewowej przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole.

I16. Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym.

Kryteria wyłączenia:

E1. Pacjenci kwalifikujący się do leczenia leczniczego E2. Dla kohort opornych na leczenie: pacjenci kwalifikujący się do standardowego leczenia z udokumentowanym dowodem aktywności w typie nowotworu lub do innych opcji terapeutycznych (zatwierdzonych lub badawczych) z udokumentowanym dowodem aktywności klinicznej.

E3. Dla pacjentów poddanych CT + ICI przed włączeniem: Utrzymywanie się toksyczności CTCAE ≥ stopnia 2 z powodu wcześniejszej chemioterapii (z wyjątkiem łysienia (dowolnego stopnia), wartości badań krwi zgodnie z kryteriami włączenia).

E 4. Pacjent, u którego w wywiadzie wystąpiły irAE stopnia 4 CTCAE podczas leczenia anty-PD-1/PD-L1 lub w wywiadzie stopień 3 CTCAE wymagający leczenia steroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub dawka równoważna) przez >12 tygodni lub zapalenie płuc stopnia 2 wg CTCAE niezależnie od leczenia sterydami lub jakichkolwiek zaburzeń endokrynologicznych stopnia. Uwaga: pacjent, u którego wystąpiło ustąpienie jakichkolwiek AE/irAE związanych z anty-PD-1/PD-L1 do stopnia 0-1 (przy ≤10 mg/dobę prednizonu (lub równoważnej dawce) dla irAE przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwsza dawka badanego leku) kwalifikują się.

E5. Ciężkie (≥ stopnia 3) alergiczne reakcje anafilaktyczne w wywiadzie na jeden ze składników NP137, standardowy ICI, premedykację i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.

E6. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

E7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.

Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.

E8. Wcześniejsza terapia lub konieczność leczenia za pomocą zabronionych terapii/procedur towarzyszących/równoczesnych, w tym:

• Każdy agent eksperymentalny lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed C1D1. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
• Radioterapia w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem badanego leczenia, C1D1.
• Leczenie przeciwnowotworowe inne niż określone w protokole tj. standardowe anty-PD1/PDL1
• Żywa lub żywa atenuowana szczepionka w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: zabici są dozwolone.
• Leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni, z wyjątkiem donosowych, miejscowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych dawek innego kortykosteroidu.

E9. Mają historię choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, które obejmują między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepicę naczyń związaną z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych z następującymi wyjątkami:

• pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy są w trakcie stabilnej terapii zastępczej hormonem tarczycy,
• pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1,

• pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

  • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania.
  • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy wymagających PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych leków lub doustnych steroidów.

E10. Pacjenci z wirusem HIV, czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C. Uwagi: Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, tj. przewlekłe lub ostre; zdefiniowana jako mająca dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego przed C1D1. Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Test HBV DNA musi być wykonany u tych pacjentów przed C1D1. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu HBcAb muszą mieć ujemny wynik testu HBV DNA podczas badania przesiewowego. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C, tj. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy podczas badania przesiewowego wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.

E11. Pacjenci z czynną gruźlicą. E12. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego z powodu innego nowotworu złośliwego w przeszłości.

E13. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, nieinfekcyjne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc, które wymagały stosowania steroidów lub obecne zapalenie płuc/choroba śródmiąższowa płuc, polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.

E14. Mają aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. E15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu (np. w ciągu 72 godzin) przed leczeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

E16. Pacjenci objęci reżimem ochrony prawnej: gwarancje sądowe, kuratorstwo lub kuratela.