NP137 Beoordeling van klinische en biologische activiteiten bij patiënten met gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren behandeld met standaard anti-PD-1/PD-L1-immunotherapieën (IMMUNONET)

Inclusiecriteria:

ik1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

ik2. Patiënt met histologisch bevestigde lokaal gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren van elk histologisch type

I3. Patiënten behandeld met standaard anti-PD-1/PD-L1 (bijv. pembrolizumab, atezolizumab of enige andere ICI die in de loop van deze studie moet worden goedgekeurd en terugbetaald in Frankrijk, met een Q3W- of Q6W-schema, ofwel als monotherapie of in combinatie met chemotherapieën volgens hun goedgekeurde label), en voldoen aan de volgende criteria:

• I3a. Cohort 1: Patiënt met RECIST 1.1.-gedefinieerd SD minder dan 12 weken anti-PD-1/PD-L1. Het eerste bewijs van SD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan 4 weken vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde SD.
• I3b. Cohort 2: Patiënt met RECIST 1.1-gedefinieerde PD onder anti-PD-1/PD-L1.
• I3c. Cohort 3: Patiënten met door RECIST 1.1 gedefinieerde PD onder anti-PD-1/PD-L1 na initiële objectieve respons (CR of PR volgens RECIST V1.1) gedurende ten minste 12 weken behandeling.

Noot 1: anti-PD-1 combinatietherapie met anti-CTLA-4 antilichaam of gerichte therapie (axatinib of lenvatinib) combinatietherapie is niet toegestaan.

Opmerking 2: voor patiënten die een ICI + CT-behandeling ondergaan volgens de respectieve labels, moet de inductiefase met CT zijn voltooid vóór C1D1.

I4. Refractaire cohorten: om in aanmerking te komen voor deze cohorten, moeten patiënten aan alle volgende criteria voldoen:

• Bewijs van klinisch voordeel volgens de beoordeling van de onderzoeker. De beoordeling van het klinisch voordeel moet worden afgewogen tegen het klinisch oordeel over de vraag of de patiënt klinisch achteruitgaat en het onwaarschijnlijk is dat hij enig voordeel zal halen uit voortzetting van de ICI-behandeling.
• Afwezigheid van symptomen en tekenen (inclusief laboratoriumwaarden, zoals nieuwe of verergerende hypercalciëmie) die ondubbelzinnige progressie van de ziekte aangeven,
• Afwezigheid van achteruitgang in ECOG PS die kan worden toegeschreven aan ziekteprogressie,
• Afwezigheid van tumorprogressie op kritieke anatomische plaatsen (bijv. leptomeningeale ziekte) die niet kan worden behandeld door middel van protocol-toegestane medische interventies.
• Geen lopende klinisch significante AE gerelateerd aan ICI. I5. Patiënt met ten minste één laesie meetbaar en evalueerbaar volgens RECIST V1.1.

I6. Beschikbaarheid van een representatief gearchiveerd tumormonster in formaline-gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) blok (primaire tumor of metastase) of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie samen met een bijbehorend pathologierapport.

ik7. Aanwezigheid van ten minste één tumorlaesie met een diameter ≥ 10 mm zichtbaar door medische beeldvorming en toegankelijk voor herhaalbare percutane bemonstering die kernnaaldbiopsie mogelijk maakt zonder onaanvaardbaar risico op significante procedurele complicaties, en geschikt voor het verwijderen van 4 kernen met een diameter van 16 gauge naald of groter.

Opmerking: laesies waarvoor een biopsie moet worden uitgevoerd, mogen niet worden geselecteerd als RECIST-doellaesies. Botlaesies zijn geen geschikte laesies voor biopsieën.

I8. Levensverwachting ≥ 3 maanden. ik9. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus 0 of 1

I10. Demonstreer een adequate cardiovasculaire functie:

• QTcF < 470 ms
• BD in rust systolisch < 160 mmHg en diastolisch < 100 mmHg
• LVEF > 50% zoals bepaald door transthoracaal echocardiogram.

I11. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in onderstaande tabel, alle screeninglaboratoriumtests moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 worden uitgevoerd:

- Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Bloedplaatjes ≥ 100 G/L (100.000/µL) (zonder transfusie binnen 21 dagen voor C1D1).

Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l-1 zonder transfusie met rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken. Patiënt kan een stabiele dosis erytropoëtine krijgen (≥3 maanden)

- Nier: serumcreatinine OF creatinineklaring volgens CKD-EPI (bijlage 3) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥ 30 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 ULN

- Lever: totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels > 1,5 ULN

AST en ALT ≤ 2,5 X ULN (tot 5 ULN in geval van levermetastasen)

- Stolling: International Normalized Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Opmerking: dit is alleen van toepassing op patiënten die geen antistollingsbehandeling krijgen: patiënten die therapeutische antistollingstherapie krijgen, moeten een stabiele dosis hebben.

I12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben bij de screening (binnen 72 uur voorafgaand aan C1D1) en moeten ermee instemmen om 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de behandelingsperiode en van de negatieve zwangerschapstest tot 6 maanden na de zwangerschapstest. einde van hun behandeling. Effectieve vormen van anticonceptie staan ​​vermeld in bijlage 4.

I13. Vruchtbare mannen moeten een zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de doseringsperiode en tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandelingen.

I14. De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan de onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.

I15. De patiënt moet het schriftelijke vrijwillige geïnformeerde toestemmingsformulier tijdens het screeningbezoek begrijpen, ondertekenen en dateren voordat er protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd.

I16. Patiënten moeten verzekerd zijn door een ziektekostenverzekering.

Uitsluitingscriteria:

E1. Patiënten die in aanmerking komen voor curatieve behandeling E2. Voor refractaire cohorten: patiënten die in aanmerking komen voor standaardbehandeling met gedocumenteerd bewijs van activiteit in het tumortype of voor andere therapeutische opties (goedgekeurd of in onderzoek) met gedocumenteerd bewijs van klinische activiteit.

E3. Voor patiënten onder CT + ICI vóór opname: Persistentie van CTCAE ≥ Graad 2 toxiciteit als gevolg van eerdere chemotherapie (behalve alopecia (elke graad), bloedtestwaarden volgens opnamecriteria).

E 4. Patiënt met een voorgeschiedenis van CTCAE Graad 4 irAE's onder behandeling met anti-PD-1/PD-L1 of een voorgeschiedenis van CTCAE Graad 3 waarvoor behandeling met steroïden nodig was (>10 mg/dag prednison of equivalente dosis) gedurende >12 weken of CTCAE Graad 2 pneumonitis ongeacht behandeling met steroïden of een graad van endocriene stoornissen. Opmerking: patiënt bij wie een vermindering van enige anti-PD-1/PD-L1-gerelateerde bijwerkingen/irAE's tot graad 0-1 (met ≤ 10 mg/dag prednison (of equivalente dosis) voor irAE's gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel) komen in aanmerking.

E5. Voorgeschiedenis van ernstige (≥ Graad 3) allergische anafylactische reacties op een van de componenten van NP137, standaard ICI, premedicatie en/of een van hun hulpstoffen.

E6. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

E7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar.

Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

E8. Eerdere therapie of moet worden behandeld met verboden gelijktijdige/gelijktijdige therapieën/procedures, waaronder:

• Elke onderzoeksagent of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1 een onderzoeksapparaat gebruikt. Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Radiotherapie binnen 4 weken na start van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, C1D1.
• Antikankerbehandeling anders dan die gespecificeerd in het protocol, d.w.z. standaard anti-PD1/PDL1
• Levend of levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandelingen. Opmerking: gedood zijn toegestaan.
• Immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken met uitzondering van intranasale, topische en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in doses die niet hoger mogen zijn dan 10 mg prednison per dag, of equivalente doses van een andere corticosteroïde.

E9. Een voorgeschiedenis hebben van een auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten waaronder maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis met de volgende uitzonderingen:

• patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die stabiele schildkliervervangende hormoontherapie krijgen,
• patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1,

• patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica worden bijvoorbeeld uitgesloten) komen in aanmerking op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

  • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken.
  • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie.
  • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden waarvoor PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïde, biologische middelen, orale calcineurineremmers, hoge potentie of orale steroïden nodig waren.

E10. Patiënten met HIV, actieve B- of C-hepatitisinfectie. Opmerkingen: actieve hepatitis B, d.w.z. chronisch of acuut; gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening vóór C1D1. Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór C1D1 een HBV-DNA-test worden uitgevoerd. Patiënten met een positieve HBcAb-test moeten bij de screening een negatieve HBV DNA-test ondergaan. Actieve hepatitis C, d.w.z. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als PCR bij de screening negatief is voor HCV-RNA.

E11. Patiënten met actieve tuberculose. E12. Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie voor een andere maligniteit in het verleden.

E13. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of een bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte heeft, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thorax.

E14. Een actieve infectie hebben die systemische therapie vereist. E15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Een WOCBP die een positieve urinezwangerschapstest heeft (bijv. binnen 72 uur) voorafgaand aan de behandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

E16. Patiënten die onder een wettelijk beschermingsregime zijn geplaatst: gerechtelijke waarborgen, curatele of curatele.