NP137 Avaliação de Atividades Clínicas e Biológicas em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados/Metastáticos Tratados por Imunoterapias Anti PD-1/PD-L1 Padrão (IMMUNONET)

Critério de inclusão:

I1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.

I2. Paciente com tumores sólidos localmente avançados/metastáticos confirmados histologicamente de qualquer tipo histológico

I3. Pacientes tratados com anti-PD-1/PD-L1 padrão (por exemplo, pembrolizumabe, atezolizumabe ou qualquer outro ICI a ser aprovado e reembolsado na França durante o curso deste estudo, com um cronograma Q3W ou Q6W, como monoterapia ou em combinação com quimioterapias de acordo com seu rótulo aprovado) e atender aos seguintes critérios:

• I3a. Coorte 1: Paciente com RECIST 1.1.-definido SD em pelo menos 12 semanas anti-PD-1/PD-L1. A evidência inicial de SD deve ser confirmada por uma segunda avaliação, não menos que 4 semanas a partir da data da primeira SD documentada.
• I3b. Coorte 2: Paciente com DP definida por RECIST 1.1 sob anti-PD-1/PD-L1.
• I3c. Coorte 3: Pacientes com DP definida por RECIST 1.1 sob anti-PD-1/PD-L1 após resposta objetiva inicial (CR ou PR de acordo com RECIST V1.1) sob pelo menos 12 semanas de tratamento.

Nota 1: terapia de combinação anti-PD-1 com anticorpo anti-CTLA-4 ou terapia de combinação de terapia direcionada (axatinibe ou lenvatinibe) não é permitida.

Nota 2: para pacientes em tratamento com ICI + CT de acordo com os respectivos rótulos, a fase de indução com CT deve ser concluída antes de C1D1.

I4. Coortes refratárias: Para serem elegíveis nessas coortes, os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios:

• Evidência de benefício clínico de acordo com a avaliação do investigador. A avaliação do benefício clínico deve ser balanceada pelo julgamento clínico sobre se o paciente está se deteriorando clinicamente e se é improvável que receba qualquer benefício do tratamento continuado com ICI.
• Ausência de sintomas e sinais (incluindo valores laboratoriais, como hipercalcemia nova ou piora) indicando progressão inequívoca da doença,
• Ausência de declínio no ECOG PS que pode ser atribuído à progressão da doença,
• Ausência de progressão tumoral em locais anatômicos críticos (por exemplo, doença leptomeníngea) que não podem ser controlados por intervenções médicas permitidas pelo protocolo.
• Nenhum EA clinicamente significativo em andamento relacionado a ICI. I5. Paciente com pelo menos uma lesão mensurável e avaliável de acordo com RECIST V1.1.

I6. Disponibilidade de uma amostra representativa de tumor de arquivo em bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) (tumor primário ou metástase) ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral, juntamente com um relatório de patologia associado.

I7. Presença de pelo menos uma lesão tumoral com diâmetro ≥10 mm visível por imagem médica e acessível a amostragem percutânea repetível que permite biópsia por agulha grossa sem risco inaceitável de complicações processuais significativas e adequada para recuperação de 4 núcleos usando um diâmetro de calibre 16 agulha ou maior.

Observação: as lesões a serem biopsiadas não devem ser selecionadas como lesões-alvo do RECIST. Lesões ósseas não são lesões adequadas para biópsias.

I8. Expectativa de vida ≥ 3 meses. I9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1

I10. Demonstrar função cardiovascular adequada:

• QTcF < 470ms
• PA em repouso sistólica < 160mmHg e diastólica < 100mmHg
• FEVE > 50% determinada por ecocardiograma transtorácico.

I11. Demonstre a função adequada do órgão conforme definido na tabela abaixo, todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados dentro de 7 dias antes do C1D1:

- Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Plaquetas ≥ 100 G/L (100.000/µL) (sem transfusão 21 dias antes de C1D1).

Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L-1 sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas. O paciente pode estar em dose estável de eritropoetina (≥3 meses)

- Renal: Creatinina sérica OU depuração de creatinina de acordo com CKD-EPI (Apêndice 3) ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN) OU ≥ 30 mL/min/1,73m2 para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 LSN

- Hepático: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN

AST e ALT ≤ 2,5 X LSN (até 5 LSN em caso de metástases hepáticas)

- Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN Nota: Aplicável apenas a pacientes que não recebem tratamento anticoagulante: pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em dose estável.

I12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem (dentro de 72 horas antes de C1D1) e devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção a partir do período de tratamento e do teste de gravidez negativo até 6 meses após o final de seu tratamento. As formas eficazes de contracepção estão listadas no Apêndice 4.

I13. Os homens férteis devem usar uma contracepção altamente eficaz durante o período de dosagem e até 3 meses após a dose final dos tratamentos do estudo.

I14. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.

I15. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito na visita de triagem antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado.

I16. Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico.

Critério de exclusão:

E1. Pacientes elegíveis para tratamento curativo E2. Para coortes refratárias: pacientes elegíveis para tratamento padrão com comprovação documentada de atividade no tipo de tumor ou para outras opções terapêuticas (aprovadas ou em investigação) com comprovação documentada de atividade clínica.

E3. Para pacientes em CT + ICI antes da inclusão: Persistência de CTCAE ≥ toxicidade grau 2 devido à quimioterapia prévia (exceto alopecia (qualquer grau), valores de exames de sangue de acordo com os critérios de inclusão).

E4. Paciente com qualquer história de CTCAE Grau 4 irAEs sob tratamento anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer história de CTCAE Grau 3 requerendo tratamento com esteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente) por > 12 semanas ou pneumonite CTCAE Grau 2 independentemente do tratamento com esteróides ou quaisquer distúrbios endócrinos de Grau. Nota: paciente que apresentou resolução de quaisquer EAs/irAEs relacionados ao anti-PD-1/PD-L1 para Grau 0-1 (com ≤10 mg/dia de prednisona (ou dose equivalente) para irAEs por pelo menos 2 semanas antes do primeira dose do medicamento do estudo) são elegíveis.

E5. História de reações anafiláticas alérgicas graves (≥ Grau 3) a um dos componentes de NP137, ICI padrão, pré-medicação e/ou qualquer um de seus excipientes.

E6. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

E7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.

Observação: participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

E8. Terapia anterior ou precisa ser tratada com terapias/procedimentos concomitantes/concomitantes proibidos, incluindo:

• Qualquer agente experimental ou que tenha usado um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores ao C1D1. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
• Radioterapia dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo, C1D1.
• Tratamento anticancerígeno diferente dos especificados no protocolo, ou seja, anti-PD1/PDL1 padrão
• Vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose dos tratamentos do estudo. Nota: mortos são permitidos.
• Medicação imunossupressora dentro de 2 semanas, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outro corticosteroide.

E9. Tem história de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

História de doença autoimune que inclui, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite com as seguintes exceções:

• pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em terapia hormonal de reposição estável da tireoide,
• pacientes com diabetes melito tipo 1 controlado,

• pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são elegíveis desde que atendam às seguintes condições:

  • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
  • A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
  • Nenhuma exacerbação aguda de condição subjacente nos últimos 12 meses exigindo PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóide, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteróides orais.

E10. Pacientes com infecção por HIV, hepatite B ou C ativa. Notas: Hepatite B ativa, ou seja, crônica ou aguda; definido como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo na triagem antes de C1D1. Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de DNA do VHB deve ser realizado nesses pacientes antes do C1D1. Pacientes com teste HBcAb positivo devem ter teste DNA-HBV negativo na triagem. Hepatite C ativa, ou seja, Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a PCR for negativa para o RNA do HCV na triagem.

E11. Pacientes com tuberculose ativa. E12. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido para outra malignidade no passado.

E13. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual/doença pulmonar intersticial, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.

E14. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. E15. Mulheres grávidas ou amamentando. Um WOCBP que tem um teste de gravidez de urina positivo (por exemplo, dentro de 72 horas) antes do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

E16. Doentes colocados em regime de proteção legal: Tutela Judicial, Curadoria ou Tutela.