NP137 vurdering af kliniske og biologiske aktiviteter hos patienter med avancerede/metastatiske solide tumorer behandlet med standard anti PD-1/PD-L1 immunterapier (IMMUNONET)

Inklusionskriterier:

I1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrift af informeret samtykke.

I2. Patient med histologisk bekræftede lokalt fremskredne / metastatiske solide tumorer af enhver histologisk type

I3. Patienter behandlet med standard anti-PD-1/PD-L1 (f. pembrolizumab, atezolizumab eller enhver anden ICI, der skal godkendes og refunderes i Frankrig i løbet af dette forsøg, med en Q3W eller Q6W tidsplan, enten som monoterapi eller i kombination med kemoterapier i henhold til deres godkendte etiket), og opfylder følgende kriterier:

• I3a. Kohorte 1: Patient med RECIST 1.1.-defineret SD under mindst 12 uger anti-PD-1/PD-L1. Det første bevis på SD skal bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede SD.
• I3b. Kohorte 2: Patient med RECIST 1.1-defineret PD under anti-PD-1/PD-L1.
• I3c. Kohorte 3: Patienter med RECIST 1.1-defineret PD under anti-PD-1/PD-L1 efter initial objektiv respons (CR eller PR i henhold til RECIST V1.1) under mindst 12 ugers behandling.

Note 1: kombinationsbehandling med anti-PD-1 med anti-CTLA-4-antistof eller målrettet terapi (axatinib eller lenvatinib) er ikke tilladt.

Note 2: for patienter under ICI + CT-behandling i henhold til respektive etiketter, skal induktionsfasen med CT være afsluttet før C1D1.

I4. Refraktære kohorter: For at være berettiget til disse kohorter skal patienter opfylde alle følgende kriterier:

• Bevis for klinisk fordel ifølge investigator vurdering. Vurderingen af ​​den kliniske fordel bør afvejes af klinisk vurdering af, om patienten er klinisk forværret og usandsynligt at få nogen fordel af fortsat ICI-behandling.
• Fravær af symptomer og tegn (inklusive laboratorieværdier, såsom ny eller forværret hypercalcæmi), der indikerer en utvetydig progression af sygdommen,
• Fravær af fald i ECOG PS, der kan tilskrives sygdomsprogression,
• Fravær af tumorprogression på kritiske anatomiske steder (f.eks. leptomeningeal sygdom), som ikke kan håndteres ved protokol-tilladte medicinske indgreb.
• Ingen igangværende klinisk signifikant AE relateret til ICI. I5. Patient med mindst én læsion, der kan måles og evalueres i henhold til RECIST V1.1.

I6. Tilgængelighed af en repræsentativ arkivtumorprøve i formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) blok (primær tumor eller metastase) eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion sammen med en tilhørende patologirapport.

I7. Tilstedeværelse af mindst én tumorlæsion med en diameter ≥10 mm synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for repeterbar perkutan prøvetagning, der tillader kernenålebiopsi uden uacceptabel risiko for væsentlige proceduremæssige komplikationer, og egnet til genfinding af 4 kerner ved hjælp af en 16-gauge diameter nål eller større.

Bemærk: læsioner, der skal biopsieres, bør ikke vælges som RECIST-mållæsioner. Knoglelæsioner er ikke tilstrækkelige læsioner til biopsier.

I8. Forventet levetid ≥ 3 måneder. I9. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0 eller 1

I10. Demonstrere tilstrækkelig kardiovaskulær funktion:

• QTcF < 470ms
• Hvilende BP systolisk < 160 mmHg og diastolisk < 100 mmHg
• LVEF > 50 % som bestemt ved transthorax ekkokardiogram.

I11. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående tabel, alle screeningslaboratorietest skal udføres inden for 7 dage før C1D1:

- Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Blodplader ≥ 100 G/L (100000/µL) (uden transfusion inden for 21 dage før C1D1).

Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L-1 uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de seneste 2 uger. Patienten kan have en stabil dosis af erythropoietin (≥3 måneder)

- Nyre : Serumkreatinin ELLER Kreatininclearance i henhold til CKD-EPI (bilag 3) ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥ 30 mL/min/1,73m2 til patient med kreatininniveauer > 1,5 ULN

- Lever: Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN

ASAT og ALAT ≤ 2,5 X ULN (op til 5 ULN i tilfælde af levermetastaser)

- Koagulation: International Normalized Ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Bemærk: Dette gælder kun for patienter, der ikke får en antikoagulerende behandling: Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, skal have en stabil dosis.

I12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest ved screening (inden for 72 timer før C1D1) og skal acceptere at bruge 2 effektive præventionsformer fra tidspunktet for behandlingsperioden og af den negative graviditetstest op 6 måneder efter slutningen af ​​deres behandling. Effektive præventionsformer er anført i bilag 4.

I13. Fertile mænd skal bruge en yderst effektiv prævention under doseringsperioden og gennem 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger.

I14. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.

I15. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular ved screeningsbesøget forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres.

I16. Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

E1. Patienter kvalificeret til helbredende behandling E2. For refraktære kohorter: patienter, der er berettiget til standardbehandling med dokumenteret bevis for aktivitet i tumortypen eller til andre terapeutiske muligheder (godkendt eller undersøgelse) med dokumenteret bevis for klinisk aktivitet.

E3. For patienter under CT + ICI før inklusion: Vedvarende CTCAE ≥ Grad 2 toksicitet på grund af tidligere kemoterapi (undtagen alopeci (alle grader), blodprøveværdier i henhold til inklusionskriterier).

E4. Patient med nogen historie med CTCAE Grad 4 irAE'er under anti-PD-1/PD-L1 behandling eller enhver historie med CTCAE Grad 3, der kræver steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis) i >12 uger eller CTCAE Grad 2 pneumonitis uanset steroidbehandling eller endokrine lidelser. Bemærk: patient, der oplevede en opløsning af anti-PD-1/PD-L1-relaterede AE'er/irAE'er til grad 0-1 (med ≤10 mg/dag prednison (eller tilsvarende dosis) for irAE'er i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet) er kvalificerede.

E5. Anamnese med alvorlige (≥ grad 3) allergiske anafylaktiske reaktioner over for en af ​​komponenterne i NP137, standard ICI, præmedicinering og/eller nogen af ​​deres hjælpestoffer.

E6. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

E7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år.

Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

E8. Tidligere terapi eller behov for at blive behandlet med en forbudt samtidig/samtidig terapi/procedurer, herunder:

• Ethvert forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før C1D1. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Strålebehandling inden for 4 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Større operation inden for 4 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, C1D1.
• Anden behandling mod kræft end dem, der er specificeret i protokollen, dvs. standard anti-PD1/PDL1
• Levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlinger. Bemærk: dræbte er tilladt.
• Immunsuppressiv medicin inden for 2 uger med undtagelse af intranasale, topikale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller tilsvarende doser af et andet kortikosteroid.

E9. Har en historie med autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

Anamnese med autoimmun sygdom, som omfatter, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillains syndrom, Barre, Sjö Guillains syndrom, Barre syndrom. vaskulitis eller glomerulonephritis med følgende undtagelser:

• patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er i stabil behandling med thyreoideasubstitutionshormon,
• patienter med kontrolleret type 1 diabetes mellitus,

• patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er berettigede, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

  • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke.
  • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder, der kræver PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoid, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotens eller orale steroider.

E10. Patienter med HIV, aktiv B- eller C-hepatitisinfektion. Bemærkninger: Aktiv hepatitis B, dvs. kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening før C1D1. Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV DNA-test skal udføres hos disse patienter før C1D1. Patienter med en positiv HBcAb-test skal have en negativ HBV-DNA-test ved screening. Aktiv hepatitis C dvs. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA ved screening.

E11. Patienter med aktiv tuberkulose. E12. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation for en anden malignitet i fortiden.

E13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.

E14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. E15. Gravide eller ammende kvinder. En WOCBP, der har en positiv uringraviditetstest (f. inden for 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

E16. Patienter, der er anbragt under en retlig beskyttelsesordning: retslige sikkerhedsforanstaltninger, kuratorskab eller værgemål.