NP137 vurdering av kliniske og biologiske aktiviteter hos pasienter med avanserte/metastatiske solide svulster behandlet med standard anti PD-1/PD-L1 immunterapier (IMMUNONET)

Inklusjonskriterier:

I1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrift av informert samtykke.

I2. Pasient med histologisk bekreftede lokalt avanserte / metastatiske solide svulster av enhver histologisk type

I3. Pasienter behandlet med standard anti-PD-1/PD-L1 (f.eks. pembrolizumab, atezolizumab eller andre ICI som skal godkjennes og refunderes i Frankrike i løpet av denne studien, med en Q3W- eller Q6W-plan, enten som monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi i henhold til deres godkjente etikett), og oppfyller følgende kriterier:

• I3a. Kohort 1: Pasient med RECIST 1.1.-definert SD under minst 12 uker anti-PD-1/PD-L1. Det første beviset på SD skal bekreftes ved en andre vurdering, ikke mindre enn 4 uker fra datoen for den første dokumenterte SD.
• I3b. Kohort 2: Pasient med RECIST 1.1-definert PD under anti-PD-1/PD-L1.
• I3c. Kohort 3: Pasienter med RECIST 1.1-definert PD under anti-PD-1/PD-L1 etter initial objektiv respons (CR eller PR i henhold til RECIST V1.1) under minst 12 ukers behandling.

Merknad 1: anti-PD-1 kombinasjonsbehandling med anti-CTLA-4 antistoff eller målrettet terapi (axatinib eller lenvatinib) kombinasjonsbehandling er ikke tillatt.

Merknad 2: for pasienter under ICI + CT-behandling i henhold til respektive merkelapper, må induksjonsfasen med CT være fullført før C1D1.

I4. Refraktære kohorter: For å være kvalifisert i disse kohortene, må pasienter oppfylle alle følgende kriterier:

• Bevis på klinisk nytte i henhold til etterforskers vurdering. Vurderingen av klinisk nytte bør balanseres av klinisk vurdering av om pasienten er klinisk forverret og usannsynlig å få noen fordel av fortsatt ICI-behandling.
• Fravær av symptomer og tegn (inkludert laboratorieverdier, som ny eller forverret hyperkalsemi) som indikerer entydig sykdomsprogresjon,
• Fravær av nedgang i ECOG PS som kan tilskrives sykdomsprogresjon,
• Fravær av tumorprogresjon på kritiske anatomiske steder (f.eks. leptomeningeal sykdom) som ikke kan håndteres av protokolltillatte medisinske intervensjoner.
• Ingen pågående klinisk signifikant AE relatert til ICI. I5. Pasient med minst én lesjon som er målbar og evaluerbar i henhold til RECIST V1.1.

I6. Tilgjengelighet av en representativ arkivsvulstprøve i formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk (primær tumor eller metastase) eller nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon sammen med en tilhørende patologirapport.

I7. Tilstedeværelse av minst én tumorlesjon med en diameter ≥10 mm synlig ved medisinsk bildebehandling og tilgjengelig for repeterbar perkutan prøvetaking som tillater kjernenålbiopsi uten uakseptabel risiko for betydelige prosedyrekomplikasjoner, og egnet for uthenting av 4 kjerner ved bruk av en 16-gauge diameter nål eller større.

Merk: lesjoner som skal biopsieres bør ikke velges som RECIST-mållesjoner. Benlesjoner er ikke tilstrekkelige lesjoner for biopsier.

I8. Forventet levealder ≥ 3 måneder. I9. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus 0 eller 1

I10. Demonstrere tilstrekkelig kardiovaskulær funksjon:

• QTcF < 470ms
• Hvilende BP systolisk < 160 mmHg og diastolisk < 100 mmHg
• LVEF > 50 % bestemt ved transthorax ekkokardiogram.

I11. Demonstrere adekvat organfunksjon som definert i tabellen nedenfor, alle screening laboratorietester bør utføres innen 7 dager før C1D1:

- Hematologisk: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Blodplater ≥ 100 G/L (100 000/µL) (uten transfusjon innen 21 dager før C1D1).

Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L-1 uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer (pRBC) i løpet av de siste 2 ukene. Pasienten kan ha stabil dose erytropoietin (≥3 måneder)

- Nyre : Serumkreatinin ELLER Kreatininclearance i henhold til CKD-EPI (vedlegg 3) ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER ≥ 30 mL/min/1,73m2 for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 ULN

- Lever: Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN

ASAT og ALAT ≤ 2,5 X ULN (opptil 5 ULN ved levermetastaser)

- Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Merk: Dette gjelder kun for pasienter som ikke får antikoagulasjonsbehandling: pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon må ha stabil dose.

I12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest ved screening (innen 72 timer før C1D1) og må godta å bruke 2 effektive prevensjonsformer fra tidspunktet for behandlingsperioden og av den negative graviditetstesten opp til 6 måneder etter slutten av behandlingen. Effektive former for prevensjon er listet opp i vedlegg 4.

I13. Fertile menn må bruke en svært effektiv prevensjon under doseringsperioden og gjennom 3 måneder etter siste dose av studiebehandlinger.

I14. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.

I15. Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige frivillige informerte samtykkeskjemaet ved screeningbesøket før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres.

I16. Pasienter må være dekket av en sykeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

E1. Pasienter kvalifisert for kurativ behandling E2. For refraktære kohorter: pasienter som er kvalifisert for standardbehandling med dokumentert bevis på aktivitet i tumortypen eller til andre terapeutiske alternativer (godkjent eller undersøkelse) med dokumentert bevis på klinisk aktivitet.

E3. For pasienter under CT + ICI før inkludering: Vedvarende CTCAE ≥ Grad 2 toksisitet på grunn av tidligere kjemoterapi (unntatt alopecia (alle grader), blodprøveverdier i henhold til inklusjonskriterier).

E4. Pasient med en historie med CTCAE grad 4 irAEs under anti-PD-1/PD-L1 behandling eller noen historie med CTCAE grad 3 som krever steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose) i >12 uker eller CTCAE grad 2 pneumonitt uavhengig av steroidbehandling eller endokrine forstyrrelser. Merk: Pasient som opplevde en oppløsning av anti-PD-1/PD-L1-relaterte bivirkninger/irAE til grad 0-1 (med ≤10 mg/dag prednison (eller tilsvarende dose) for irAE i minst 2 uker før første dose studiemedisin) er kvalifisert.

E5. Anamnese med alvorlige (≥ grad 3) allergiske anafylaktiske reaksjoner på en av komponentene i NP137, standard ICI, premedisinering og/eller noen av deres hjelpestoffer.

E6. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

E7. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene.

Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

E8. Tidligere terapi eller behov for behandling med forbudte samtidige/samtidige terapier/prosedyrer, inkludert:

• Ethvert undersøkelsesmiddel eller har brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker før C1D1. Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
• Strålebehandling innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
• Større operasjon innen 4 uker etter start av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen starter, C1D1.
• Annen kreftbehandling enn de som er spesifisert i protokollen, dvs. standard anti-PD1/PDL1
• Levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlinger. Merk: drepte er tillatt.
• Immunsuppressiv medisin innen 2 uker med unntak av intranasale, topikale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller tilsvarende doser av et annet kortikosteroid.

E9. Har en historie med autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

Anamnese med autoimmun sykdom som inkluderer, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillains syndrom, Barre, Sjö Guillain syndrom, Barre syndrom vaskulitt eller glomerulonefritt med følgende unntak:

• pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som er på stabil thyreoideaerstatningshormonbehandling,
• pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus,

• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er kvalifisert forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

  • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA).
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke.
  • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene som krever PUVA [psoralen pluss ultrafiolett A-stråling], metotreksat, retinoid, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, høystyrke eller orale steroider.

E10. Pasienter med HIV, aktiv B- eller C-hepatittinfeksjon. Merknader: Aktiv hepatitt B, dvs. kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening før C1D1. Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV DNA-test må utføres hos disse pasientene før C1D1. Pasienter med positiv HBcAb-test må ha negativ HBV DNA-test ved screening. Aktiv hepatitt C dvs. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA ved screening.

E11. Pasienter med aktiv tuberkulose. E12. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon for en annen malignitet i fortiden.

E13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom, medikamentindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet.

E14. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. E15. Gravide eller ammende kvinner. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. innen 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

E16. Pasienter plassert under et rettslig beskyttelsesregime: rettslig beskyttelse, kuratorskap eller vergemål.