Оценка клинической и биологической активности NP137 у пациентов с распространенными/метастатическими солидными опухолями, получавших стандартную иммунотерапию против PD-1/PD-L1 (IMMUNONET)

Критерии включения:

I1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.

я2. Пациенты с гистологически подтвержденными местнораспространенными/метастатическими солидными опухолями любых гистологических типов

I3. Пациенты, получавшие стандартные анти-PD-1/PD-L1 (например, пембролизумаб, атезолизумаб или любой другой ИКИ, подлежащий одобрению и возмещению во Франции в ходе этого исследования, по схеме Q3W или Q6W, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с химиотерапией в соответствии с их одобренной инструкцией), и соответствуют следующим критериям:

• I3а. Когорта 1: Пациент с RECIST 1.1.-определено SD в течение как минимум 12 недель анти-PD-1/PD-L1. Первоначальные признаки СД должны быть подтверждены второй оценкой, проводимой не менее чем через 4 недели после даты первого задокументированного СД.
• I3б. Когорта 2: пациенты с БП, определяемой по RECIST 1.1, под действием анти-PD-1/PD-L1.
• I3c. Когорта 3: пациенты с болезнью Паркинсона, определенной по RECIST 1.1, под действием анти-PD-1/PD-L1 после первоначального объективного ответа (полный ответ или PR согласно RECIST V1.1) в течение не менее 12 недель лечения.

Примечание 1: комбинированная терапия анти-PD-1 с антителом против CTLA-4 или таргетная терапия (аксатиниб или ленватиниб) не допускается.

Примечание 2: для пациентов, получающих лечение ИЦИ + КТ в соответствии с соответствующими этикетками, индукционная фаза с КТ должна быть завершена до C1D1.

I4. Рефрактерные когорты: чтобы иметь право на участие в этих когортах, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

• Доказательства клинической пользы по оценке исследователя. Оценка клинической пользы должна быть сбалансирована клинической оценкой того, есть ли у пациента клиническое ухудшение и маловероятно ли получение какой-либо пользы от продолжения лечения ИЦИ.
• Отсутствие симптомов и признаков (включая лабораторные показатели, такие как новая или ухудшающаяся гиперкальциемия), указывающих на однозначное прогрессирование заболевания,
• Отсутствие снижения ECOG PS, что может быть связано с прогрессированием заболевания,
• Отсутствие опухолевой прогрессии в критических анатомических областях (например, лептоменингеальная болезнь), которая не может быть устранена с помощью разрешенных протоколом медицинских вмешательств.
• Отсутствие продолжающихся клинически значимых НЯ, связанных с ИКИ. I5. Пациент с хотя бы одним поражением, поддающимся измерению и оценке в соответствии с RECIST V1.1.

I6. Наличие репрезентативного архивного образца опухоли в фиксированном формалином блоке, залитом парафином (FFPE) (первичная опухоль или метастазы), или недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения вместе с соответствующим отчетом о патологии.

I7. Наличие хотя бы одного опухолевого очага диаметром ≥10 мм, видимого с помощью медицинской визуализации и доступного для повторного чрескожного взятия проб, позволяющего выполнить пункционную биопсию без неприемлемого риска значительных процедурных осложнений и подходящего для извлечения 4 сердечников с использованием 16-го диаметра игла или крупнее.

Примечание: поражения, подлежащие биопсии, не следует выбирать в качестве целевых поражений RECIST. Поражения костей не подходят для биопсии.

I8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев. I9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1

I10. Демонстрировать адекватную сердечно-сосудистую функцию:

• QTcF < 470 мс
• АД в покое систолическое < 160 мм рт. ст. и диастолическое < 100 мм рт. ст.
• ФВ ЛЖ > 50% по данным трансторакальной эхокардиограммы.

I11. Демонстрация адекватной функции органа, как определено в таблице ниже, все скрининговые лабораторные тесты должны быть выполнены в течение 7 дней до C1D1:

- Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 г/л (1500/мкл)

Тромбоциты ≥ 100 г/л (100 000/мкл) (без переливания в течение 21 дня до C1D1).

Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л-1 без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель. Пациент может принимать стабильную дозу эритропоэтина (≥3 месяцев)

- Почки: креатинин сыворотки ИЛИ клиренс креатинина в соответствии с CKD-EPI (Приложение 3) ≤ 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 ВГН

- Печень: общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН

АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН (до 5 ВГН в случае метастазов в печень)

- Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН Примечание. Это применимо только к пациентам, не получающим антикоагулянтную терапию: пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны получать стабильную дозу.

I12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи на беременность при скрининге (в течение 72 часов до C1D1) и должны согласиться на использование 2 эффективных форм контрацепции со времени периода лечения и отрицательный тест на беременность до 6 месяцев после окончание их лечения. Эффективные формы контрацепции перечислены в Приложении 4.

I13. Фертильные мужчины должны использовать высокоэффективные средства контрацепции в течение периода дозирования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

I14. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.

I15. Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы добровольного информированного согласия во время скринингового визита до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом.

И16. Пациенты должны быть застрахованы медицинской страховкой.

Критерий исключения:

Е1. Пациенты, подходящие для радикального лечения E2. Для рефрактерных когорт: пациенты, имеющие право на стандартное лечение с документально подтвержденной активностью в отношении типа опухоли или на другие терапевтические варианты (утвержденные или исследуемые) с документально подтвержденной клинической активностью.

Е3. Для пациентов, получавших КТ + ИКИ до включения: Сохранение СТСАЕ ≥ 2 степени токсичности из-за предшествующей химиотерапии (за исключением алопеции (любой степени), значения анализов крови в соответствии с критериями включения).

Е4. Пациент с любой историей irAE степени 4 по CTCAE при лечении анти-PD-1/PD-L1 или любой историей CTCAE степени 3, требующей лечения стероидами (> 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы) в течение > 12 недель или пневмонитом 2 степени по CTCAE. независимо от лечения стероидами или каких-либо эндокринных нарушений степени. Примечание: пациент, у которого наблюдалось разрешение любых НЯ/НЯ, связанных с анти-PD-1/PD-L1, до степени 0–1 (с преднизолоном ≤10 мг/сут (или эквивалентной дозой) для НЯ в течение как минимум 2 недель до первую дозу исследуемого препарата).

Е5. Тяжелые (≥ степени 3) аллергические анафилактические реакции в анамнезе на один из компонентов NP137, стандартный ICI, премедикацию и/или любой из их вспомогательных веществ.

Е6. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Е7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет.

Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.

Е8. Предшествующая терапия или необходимость лечения запрещенными сопутствующими/одновременными видами терапии/процедурами, включая:

• Любой исследуемый агент или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель до C1D1. Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Лучевая терапия в течение 4 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
• Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения, C1D1.
• Противораковое лечение, отличное от указанного в протоколе, т.е. стандартное анти-PD1/PDL1
• Живая или живая аттенуированная вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: допускаются убитые.
• Иммуносупрессивные препараты в течение 2 недель, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона, или эквивалентных доз другого кортикостероида.

Е9. Иметь в анамнезе аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.

Аутоиммунные заболевания в анамнезе, которые включают, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит со следующими исключениями:

• пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, находящиеся на стабильной заместительной гормональной терапии щитовидной железы,
• пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа,

• пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) имеют право на участие при соблюдении следующих условий:

  • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
  • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение предшествующих 12 месяцев, требующих ПУВА [псорален плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов.

Е10. Пациенты с ВИЧ, активной инфекцией гепатита В или С. Примечания: активный гепатит В, т.е. хронический или острый; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге до C1D1. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Тест ДНК HBV должен быть выполнен у этих пациентов до C1D1. Пациенты с положительным результатом теста на HBcAb должны иметь отрицательный результат теста на ДНК ВГВ при скрининге. Активный гепатит С, т.е. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС при скрининге.

Е11. Больные активным туберкулезом. Е12. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов по поводу другого злокачественного новообразования в прошлом.

Е13. В анамнезе идиопатический легочный фиброз, неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких, которое требовало стероидов или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких, лекарственно-индуцированный пневмонит, организующуюся пневмонию (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.

Е14. Наличие активной инфекции, требующей системной терапии. Е15. Беременные или кормящие женщины. Женщина-женщина-женщина с положительным тестом мочи на беременность (например, в течение 72 часов) до лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

Е16. Пациенты, помещенные под режим правовой защиты: судебные гарантии, попечительство или попечительство.