NP137 Posouzení klinických a biologických aktivit u pacientů s pokročilým/metastatickým solidním nádorem léčeným standardními imunoterapiemi anti PD-1/PD-L1 (IMMUNONET)

Kritéria pro zařazení:

I1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době informovaného podpisu souhlasu.

I2. Pacient s histologicky potvrzenými lokálně pokročilými / metastatickými solidními nádory jakéhokoli histologického typu

I3. Pacienti léčení standardními anti-PD-1/PD-L1 (např. pembrolizumab, atezolizumab nebo jakákoli jiná ICI, která má být schválena a hrazena ve Francii v průběhu této studie, s plánem Q3W nebo Q6W, buď jako monoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií podle jejich schváleného označení), a splňují následující kritéria:

• I3a. Kohorta 1: Pacient s definovaným RECIST 1.1 SD po dobu alespoň 12 týdnů anti-PD-1/PD-L1. Počáteční důkaz SD má být potvrzen druhým hodnocením, ne méně než 4 týdny od data prvního dokumentovaného SD.
• I3b. Kohorta 2: Pacient s PD definovanou podle RECIST 1.1 pod anti-PD-1/PD-L1.
• I3c. Kohorta 3: Pacienti s PD definovanou podle RECIST 1.1 pod anti-PD-1/PD-L1 po počáteční objektivní odpovědi (CR nebo PR podle RECIST V1.1) po dobu nejméně 12 týdnů léčby.

Poznámka 1: kombinovaná terapie anti-PD-1 s protilátkou anti-CTLA-4 nebo kombinovaná terapie cílená terapie (axatinib nebo lenvatinib) není povolena.

Poznámka 2: U pacientů pod léčbou ICI + CT podle příslušných označení musí být indukční fáze s CT dokončena před C1D1.

I4. Refrakterní kohorty: Aby byli pacienti způsobilí v těchto kohortách, musí splňovat všechna následující kritéria:

• Důkaz klinického přínosu podle hodnocení zkoušejícího. Posouzení klinického přínosu by mělo být vyváženo klinickým úsudkem, zda se u pacienta klinicky zhoršuje a je nepravděpodobné, že bude mít nějaký přínos z pokračující léčby ICI.
• Absence příznaků a známek (včetně laboratorních hodnot, jako je nová nebo zhoršující se hyperkalcémie) svědčící o jednoznačné progresi onemocnění,
• Absence poklesu ECOG PS, který lze přičíst progresi onemocnění,
• Absence progrese nádoru na kritických anatomických místech (např. leptomeningeální onemocnění), kterou nelze zvládnout protokolem povolenými lékařskými zásahy.
• Žádné pokračující klinicky významné AE související s ICI. I5. Pacient s alespoň jednou lézí měřitelnou a hodnotitelnou podle RECIST V1.1.

I6. Dostupnost reprezentativního archivního vzorku nádoru ve formalínu fixovaném do parafínu (FFPE) bloku (primární nádor nebo metastáza) nebo nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze spolu s přidruženou patologickou zprávou.

I7. Přítomnost alespoň jedné nádorové léze o průměru ≥10 mm viditelná lékařským zobrazením a přístupná pro opakovatelné perkutánní odběry vzorků, které umožňují biopsii jádrovou jehlou bez nepřijatelného rizika významných procedurálních komplikací a jsou vhodné pro získání 4 jader s použitím průměru 16 gauge jehla nebo větší.

Poznámka: Léze určené k biopsii by neměly být vybrány jako cílové léze RECIST. Kostní léze nejsou adekvátními lézemi pro biopsie.

I8. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce. I9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1

I10. Prokázat adekvátní kardiovaskulární funkce:

• QTcF < 470 ms
• Klidový TK systolický < 160 mm Hg a diastolický < 100 mm Hg
• LVEF > 50 % podle transtorakálního echokardiogramu.

I11. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže, všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 7 dnů před C1D1:

- Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 G/L (1500/µL)

Krevní destičky ≥ 100 G/L (100 000/µL) (bez transfuze během 21 dnů před C1D1).

Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l-1 bez transfuze kompaktních červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů. Pacient může být na stabilní dávce erytropoetinu (≥ 3 měsíce)

- Renální: sérový kreatinin NEBO clearance kreatininu podle CKD-EPI (příloha 3) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 ULN

- Jaterní: celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN

AST a ALT ≤ 2,5 X ULN (až 5 ULN v případě jaterních metastáz)

- Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN Poznámka: Toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají antikoagulační léčbu: pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, musí mít stabilní dávku.

I12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči při screeningu (do 72 hodin před C1D1) a musí souhlasit s používáním 2 účinných forem antikoncepce od doby léčby a negativního těhotenského testu do 6 měsíců po konec jejich léčby. Účinné formy antikoncepce jsou uvedeny v příloze 4.

I13. Plodní muži musí používat vysoce účinnou antikoncepci během dávkovacího období a 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby.

I14. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.

I15. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas při screeningové návštěvě před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol.

I16. Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou.

Kritéria vyloučení:

E1. Pacienti způsobilí pro kurativní léčbu E2. Pro refrakterní kohorty: pacienti způsobilí ke standardní léčbě s doloženým průkazem aktivity u typu nádoru nebo k jiným terapeutickým možnostem (schváleným nebo zkoumaným) s doloženými důkazy klinické aktivity.

E3. Pro pacienty pod CT + ICI před zařazením: Přetrvávání toxicity CTCAE ≥ 2. stupně v důsledku předchozí chemoterapie (kromě alopecie (jakéhokoli stupně), hodnoty krevních testů podle kritérií pro zařazení).

E4. Pacient s jakoukoli anamnézou irAE stupně CTCAE 4 při léčbě anti-PD-1/PD-L1 nebo jakoukoli anamnézou CTCAE stupně 3 vyžadující léčbu steroidy (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) po dobu >12 týdnů nebo pneumonitidu CTCAE stupně 2 bez ohledu na léčbu steroidy nebo jakékoli endokrinní poruchy stupně. Poznámka: pacient, u kterého došlo k vymizení jakýchkoli AE/irAE souvisejících s anti-PD-1/PD-L1 na stupeň 0-1 (s ≤10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentní dávkou) pro irAEs alespoň 2 týdny před první dávka studovaného léku) jsou způsobilé.

E5. Závažné (≥ stupeň 3) alergické anafylaktické reakce v anamnéze na jednu ze složek NP137, standardní ICI, premedikaci a/nebo kteroukoli jejich pomocnou látku.

E6. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

E7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let.

Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

E8. Předchozí terapie nebo je třeba léčit zakázanými souběžnými/souběžnými terapiemi/postupy, včetně:

• Jakákoli vyšetřovaná látka nebo jste použili zkušební zařízení během 4 týdnů před C1D1. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Radioterapie do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se musí adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před zahájením studijní léčby, C1D1.
• Protirakovinná léčba jiná než ta, která je specifikována v protokolu, tj. standardní anti-PD1/PDL1
• Živá nebo živá atenuovaná vakcína během 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: zabití jsou povoleni.
• Imunosupresivní medikace do 2 týdnů s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu, nebo ekvivalentních dávek jiného kortikosteroidu.

E9. Máte v anamnéze autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

Autoimunitní onemocnění v anamnéze, které zahrnuje mimo jiné myasthenia gravis, myositidu, autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombózu spojenou s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerovu granulomatózu, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida s následujícími výjimkami:

• pacientů s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří jsou na stabilní hormonální substituční terapii štítné žlázy,
• pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu,

• pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

  • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
  • Žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců vyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové záření A], metotrexát, retinoid, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy.

E10. Pacienti s HIV, aktivní infekcí hepatitidou B nebo C. Poznámky: Aktivní hepatitida B tj. chronická nebo akutní; definováno jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu před C1D1. Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). U těchto pacientů musí být před C1D1 proveden test HBV DNA. Pacienti s pozitivním testem HBcAb musí mít při screeningu negativní test HBV DNA. Aktivní hepatitida C, tj. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR při screeningu negativní na HCV RNA.

E11. Pacienti s aktivní tuberkulózou. E12. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace solidních orgánů pro jinou malignitu v minulosti.

E13. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, neinfekční pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.

E14. Máte aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu. E15. Těhotné nebo kojící ženy. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test z moči (např. do 72 hodin) před ošetřením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

E16. Pacienti umístění v režimu právní ochrany: soudní pojistka, opatrovnictví nebo opatrovnictví.