発作の重症度と感受性に対するボトックスの効果

目標:

この研究の目的は、頭皮への BOTOX 注射が発作閾値を上昇させ、焦点発作が発生しにくくなり、一般化する可能性が低くなるかどうかを判断することです。

目的:

1. 頭皮のボトックス注射が発作の頻度または発作の重症度を緩和するかどうかをテストします。 この目的は、限局性てんかん患者の前向き臨床観察を使用してテストされます（以下の定義を参照）
2. 発作感受性 (皮質興奮性) の定量的測定が頭皮ボトックス注射によって変化するかどうかをテストします。 この目的は、24 時間歩行可能な頭皮 EEG 記録と経頭蓋磁気刺激 (TMS) を使用してテストされます。同時 EEG/EMG は皮質興奮性を測定するための非侵襲的ツールです (Tsuboyama et al 2019)。

用語の明確化:

• 焦点発作は、脳の特定の領域で起こる発作です。
• 意識障害を伴う焦点発作は、脳の 1 つの領域で発生する発作であり、多くの場合、意識経験に関連する領域に広がります (つまり、意識の変化に関連しています)。
• 焦点性から両側性強直間代発作は、脳の 1 つの領域で発生し、両側性に前脳全体に広がり、痙攣として現れる発作です。
• 一次性全般発作は、両方の半球で同時に発生する発作です。

全体的な研究デザイン:

単一施設の非盲検研究では、薬剤抵抗性局所てんかんの患者は、8週間の発作モニタリングとベースラインの24時間歩行EEGおよびTMS-EEG-EMGを受けます。 この期間は、1 日目から 59 日目までの間に発生します (フローチャートを参照)。 次に、片頭痛の治療のための FDA 承認パラダイムに従って、各患者に BOTOX (145 単位) を注射し、矢状縫合に沿って注射します。 研究期間中、発作日誌を維持する。 脳波とTMS-EEG-EMGは、BOTOX効果が通常始まる21日後と、BOTOX効果が通常ピークに達する注射後8週間後に繰り返されます。 その後、データを分析して BOTOX 抗てんかん能力を測定します。

選考および入学期間（1回の訪問）：

参加者は最初に直接スクリーニングされ、書面による同意が得られます。 スクリーニングには、医学的、外科的および発作歴のレビューと現在の投薬レビューが含まれます。 彼らは、ベースラインの発作頻度を把握するために、毎日の発作日記を8週間維持するための指示が提供されます。 頻度が平均3回/月未満の場合、または発作の薬に変更がある場合、参加者はその時点で除外されます。 発作の頻度にはばらつきがあるため、ベースラインの発作モニタリング期間はさらに 4 週間まで延長される場合があります。

ベースラインおよびフォローアップ EEG および EEG 評価による TMS (各時点で 2 回の訪問 - 合計 6 回の訪問):

参加者が完全にスクリーニングされると、彼らは BIDMC に来て、24 時間の外来 EEG を設定します。 2 回目の研究訪問には、TMS と脳波検査が含まれます (詳細は「手順」で後述)。 参加者が TMS 資格を除外した場合でも、その参加者は含まれ、この訪問は行われません。 これらの評価は、ボトックス注射の 21 日後と 56 日後 (+/- 5 日) に繰り返されます。 ニューロQOLアンケートは、ベースライン、ボトックスおよび最終訪問の56週間後に完了します。

手順:

-ボツリヌスA毒素注射：FDA承認の慢性片頭痛治療ガイドラインに従います。 次の変更が計画されています: (a) 総ユニット数が 155 から 145 に。 (b) 注射部位の数は 31 ではなく 29 です。 (c) 僧帽筋の 6 つの注射部位は、発作イベントを減らす試みとは無関係であるため、削除されます。 代わりに、上矢状縫合に沿って皮下に 4 回の注射を行います (下の図を参照)。筋肉が存在しないため、筋力低下の可能性はありません。 この用量 (145 単位) は、青少年および成人の安全性に関する FDA 承認のガイドライン (10 単位/kg または合計 340 単位以下) を大幅に下回っています。

ボトックス注射は、1 Brookline Place の Arnold Pain センターの一部である BIDMC Headache Clinic で行われます。 注射は、頭痛クリニック院長の齋藤葦名先生が行います。

EEG: 電極配置の 10-20 国際システムを使用した 24 時間歩行 EEG は、(1) BOTOX 注射の 1-4 週間前、(2) 21 日/3 週間 (+/- 5 日) の 3 つの時点で取得されます。 ) BOTOX 注射後、(3) BOTOX 注射後 56 日/8 週間 (+/- 5 日)。

TMS: TMS 由来の指標は、EEG と同じ 3 つの時点で取得されます: (1) BOTOX 注射の 1 ～ 4 週間前、(2) BOTOX 注射の 21 日/3 週間後 (+/- 5 日)、( 3) BOTOX 注射後 56 日/8 週間 (+/- 5 日)。 TMS は、皮質の興奮/抑制 (E:I) 比を測定するために使用される局所皮質刺激の安全で非侵襲的な方法です。 磁場は強力な頭蓋外磁石によって生成され、刺激の焦点領域に頭蓋内電流を誘導します。 表面筋電図電極 (TMS-EMG) と組み合わせると、運動皮質上の刺激から生じる出力を、標的筋肉 (ほとんどの場合短母指外転筋、APB) からの運動誘発電位 (MEP) として測定できます。

すべての TMS-EMG-EEG セッションは同一になります。 被験者は、両側運動野（M1）の刺激中にMEPを収集するために、EEGキャップとEMG電極を両手に配置した椅子に設置されます。 EEG キャップと筋電図 (EMG) 電極は、TMS セッション全体で所定の位置に残ります。 セッションには、安静時脳波測定が含まれます。最大 8 つの脳領域 (左右の前頭葉、左右の運動皮質、左右の頭頂葉、および左右の頭頂葉) における運動閾値および入出力曲線、皮質サイレント期間、単一パルスおよびペアパルス TMS-EEG の決定右後頭葉）。 各被験者は、聴覚誘発電位などの非特異的効果を制御するために偽の刺激を受けます。 セッションの合計時間は約 4 ～ 5 時間です。

発作の追跡:

すべての被験者と家族は、デジタル発作日記（seizuretracker.com）を利用します。 ただし、必要に応じて、代わりに紙の日記を使用するオプションがあります。 スクリーニング期間中に、発作日誌の維持に習熟していることを研究スタッフが確認します。 研究スタッフは、参加者に電話して、日記のエントリを完了するように、および/または日記の維持に関して参加者を再教育するように促す場合があります。 発作の記録 (頻度、重症度、全体的な説明) は、BOTOX 注射の 8 週間前から 12 週間後まで維持されます。

参加者がデジタル発作日記を使用することを選択した場合、SeizureTracker からのレポートを印刷するか、視覚的および口頭で (電話チェックインを介して) 情報を共有することにより、Valet システムを介して研究チームと情報を共有するよう求められます。紙の日記をつけることを選択した場合と同じように、日記に記録しています。 Valet システムからデータをダウンロードすることはできません。調査チームは、参加者が日記に関して共有する詳細を書き留める、および/または REDCap に直接入力します。 注目すべきは、SeizureTracker は、てんかん患者が日常的に使用し、慣れ親しんでいる非常に一般的なアプリであることです。 研究のための日記を維持するために seizuretracker に参加することを選択した参加者は、Alexa 機能を利用しないようにアドバイスされ、オプトアウトできる機能とユーザーの利用規約を慎重に確認するように指示されます。 研究に参加する前にすでに発作トラッカーを使用している可能性のある参加者がいるため、プログラムの使用に関して個人的な選択をすでに行っていることになります。 最後に、参加者は、調査の終了時にアカウントを継続するか閉鎖するかを選択できます。

研究スタッフは、発作日誌を毎週チェックして、ベースラインと比較した頻度を記録します。 参加者の発作頻度が 4 週間にわたってベースラインから 100% 以上増加した場合、研究 MD は発作の追跡と日記を確認し、参加者と話し、臨床医の判断に従って、参加者を医療提供者に紹介する場合があります。ファローアップ。 4 週間の時間枠は、頻繁に発作を起こし、一連の発作を経験する可能性がある、および/または発作の頻度を一時的に増加させる可能性のあるストレスの多い状態/トリガーを持つ可能性がある患者集団を説明するためのものです。 さらに、研究チーム（研究MD /てんかん専門医を含む）は、ボトックス注射後のすべての参加者の発作頻度/日記を毎週レビューして、参加者がこの方向に傾向があるかどうかを特定します。臨床的な懸念があるかどうかの判断/任意の時点で参加者のステータスをさらに確認する必要がある場合。

ニューロQOL：

参加者は、標準化された神経生活の質の評価のコンポーネントを完了するように求められます。これは、さまざまな神経障害における健康関連の生活の質を測定するために使用される自己報告ツールです。 参加者は、プロンプトへの回答を 1 ～ 5 のスケールで採点するよう求められます。 この研究では、次の構成要素が使用されます (スケールのコピーが添付されています): 社会的役割に参加する能力、不安、うつ病、感情的および行動の制御不全、疲労、肯定的な感情と幸福、スティグマ、社会的役割への満足、および活動、および認知機能。