Účinky BOTOXu na závažnost a náchylnost záchvatů

cíle:

Účelem této studie je určit, zda injekce přípravku BOTOX do pokožky hlavy zvyšují práh záchvatů tak, že výskyt fokálních záchvatů je méně pravděpodobný a méně pravděpodobné, že se generalizují.

Cíle:

1. Chcete-li otestovat, zda injekce přípravku BOTOX do pokožky hlavy zmírňují frekvenci nebo závažnost záchvatů. Tento cíl bude testován pomocí prospektivního klinického pozorování u pacientů s fokální epilepsií (viz definice níže).
2. Testovat, zda kvantitativní měření citlivosti na záchvaty (kortikální excitabilita) jsou změněna injekcemi BOTOXu do pokožky hlavy. Tento cíl bude testován pomocí 24hodinového ambulantního záznamu EEG skalpu a transkraniální magnetické stimulace (TMS) se současným EEG/EMG neinvazivním nástrojem pro měření kortikální excitability (Tsuboyama et al 2019).

Upřesnění terminologie:

• Fokální záchvaty jsou záchvaty, které vznikají v jedné oblasti mozku.
• Fokální záchvaty s narušeným vědomím jsou záchvaty, které vznikají v jedné oblasti mozku a často se šíří do oblastí spojených s vědomou zkušeností (tj. jsou spojeny se změnou vědomí).
• Fokální až bilaterální tonicko-klonické záchvaty jsou záchvaty, které vznikají v jedné oblasti mozku a šíří se do celého předního mozku, bilaterálně a projevují se jako křeče.
• Primární generalizované záchvaty jsou záchvaty, které vznikají současně v obou hemisférách.

Celkový design studie:

V jednocentrické otevřené studii budou pacienti s farmakorezistentní fokální epilepsií podstupovat 8týdenní monitorování záchvatů a výchozí 24hodinové ambulantní EEG a TMS-EEG-EMG. Toto období bude probíhat mezi dnem 1 a dnem 59 (viz vývojový diagram). Každému pacientovi bude poté podán BOTOX (145 jednotek) podle paradigmatu schváleného FDA pro léčbu migrény plus injekce podél sagitálního stehu. Deník záchvatů bude veden po dobu trvání studie. EEG a TMS-EEG-EMG se budou opakovat 21 dní, kdy obvykle začínají účinky BOTOXu, a 8 týdnů po injekci, kdy je účinek BOTOXu obvykle na svém vrcholu. Data budou poté analyzována za účelem měření antiepileptické kapacity přípravku BOTOX.

Období prověřování a registrace (1 osobní návštěva):

Účastníci budou nejprve osobně prověřeni a bude získán písemný souhlas. Screening bude zahrnovat přehled lékařské, chirurgické a záchvatové anamnézy a aktuální přehled léků. Budou jim poskytnuty pokyny k vedení denního deníku záchvatů po dobu 8 týdnů, aby bylo možné zachytit jejich výchozí frekvenci záchvatů. Pokud je frekvence nižší než průměrně 3 záchvaty/měsíc nebo pokud dojde ke změně jejich léků na záchvaty, bude účastník v tu dobu vyloučen. Vzhledem k variabilitě frekvence záchvatů může být základní období sledování záchvatů prodlouženo až na další 4 týdny.

Základní a následné EEG a TMS s hodnocením EEG (2 návštěvy v každém časovém bodě – celkem 6 návštěv):

Jakmile je účastník plně vyšetřen, dorazí do BIDMC, kde mu bude připraveno 24hodinové ambulantní EEG. Druhá studijní návštěva bude zahrnovat TMS s EEG testováním (podrobnosti jsou uvedeny níže v části „Postupy“). Pokud se účastník odhlásí, že není způsobilý pro TMS, bude stále zahrnut a tato návštěva se neuskuteční. Tato hodnocení se budou opakovat 21 a 56 dní (+/- 5 dní) po injekci botoxu. Neuro QOL dotazníky budou vyplněny na začátku, 56 týdnů po botoxu a poslední návštěvě.

POSTUPY:

- Injekce botulotoxinu A: Bude se řídit směrnicí pro léčbu chronické migrény schválenou FDA. Plánují se následující úpravy: (a) Celkový počet jednotek 145 namísto 155. b) Počet míst vpichu 29 místo 31. (c) 6 míst vpichu v trapézovém svalu bude eliminováno, protože jsou irelevantní pro naši snahu snížit výskyt záchvatů. Místo toho budou provedeny 4 injekce subkutánně podél horního sagitálního stehu (viz obrázky níže), kde nejsou žádné svaly, a tudíž není pravděpodobná svalová slabost. Tato dávka (145 jednotek) je hluboko pod směrnicí o bezpečnosti pro dospívající a dospělé schválené FDA (ne více než 10 jednotek/kg nebo celkem 340 jednotek).

Botoxové injekce budou probíhat v BIDMC Headache Clinic, která je součástí centra Arnold Pain na 1 Brookline Place. Injekce bude podávat Dr. Sait Ashina, ředitel Kliniky bolesti hlavy.

EEG: 24hodinové ambulantní EEG s 10-20 mezinárodním systémem umístění elektrod bude získáno ve třech časových bodech: (1) 1-4 týdny před injekcemi BOTOXu, (2) 21 dní/3 týdny (+/- 5 dní ) po injekcích přípravku BOTOX, (3) 56 dní/8 týdnů (+/- 5 dní) po injekci přípravku BOTOX.

TMS: Metriky odvozené z TMS budou získány ve stejných třech časových bodech jako EEG: (1) 1-4 týdny před injekcemi BOTOXu, (2) 21 dní/3 týdny (+/- 5 dní) po injekcích BOTOXu, ( 3) 56 dní/8 týdnů (+/- 5 dní) po injekci přípravku BOTOX. TMS je bezpečná, neinvazivní metoda fokální kortikální stimulace používaná k měření poměru kortikální excitace/inhibice (E:I). Magnetické pole je generováno silným extrakraniálním magnetem, který indukuje intrakraniální elektrické proudy přes ohniskovou oblast stimulace. Při spojení s povrchovými elektrodami EMG (TMS-EMG) lze výstup vyplývající ze stimulace přes motorickou kůru měřit jako motorický evokovaný potenciál (MEP) z cílového svalu (nejčastěji abductor pollicis brevis, APB).

Všechny relace TMS-EMG-EEG budou identické. Subjekty budou usazeny do křesla s EEG čepicí as EMG elektrodami umístěnými na obou rukou pro sběr MEP během stimulace přes bilaterální motorické kortexy (M1). EEG čepička a elektromyografické (EMG) elektrody zůstanou na svém místě po celou dobu relace TMS. Sezení bude zahrnovat měření EEG v klidovém stavu; stanovení motorického prahu a vstupně-výstupní křivky, kortikální tichá perioda, jeden pulz a párový pulz TMS-EEG až v 8 oblastech mozku (levý a pravý přední lalok, levý a pravý motorický kortex, levý a pravý parietální lalok a levý a pravý týlní lalok). Každý subjekt podstoupí falešnou stimulaci ke kontrole nespecifických účinků, jako je sluchový evokovaný potenciál. Celková doba sezení bude přibližně 4-5 hodin.

Sledování záchvatů:

Všechny subjekty a rodiny budou využívat digitální deník záchvatů (seizuretracker.com), ale s možností používat papírové diáře, pokud chtějí. Odbornost ve vedení záchvatového deníku bude potvrzena studijním personálem během období screeningu. Studijní personál může účastníkovi zavolat, aby mu připomněl, aby si doplnil své záznamy v deníku, a/nebo aby účastníka přeškolil ohledně vedení deníku. Dokumentace záchvatů (frekvence, závažnost, hrubý popis) bude uchovávána po dobu 8 týdnů před a 12 týdnů po injekcích přípravku BOTOX.

Pokud se účastníci rozhodnou používat digitální deník záchvatů, budou požádáni, aby sdíleli své informace se studijním týmem prostřednictvím systému Valet, vytištěním zpráv ze SeizureTracker nebo vizuálním a slovním sdílením informací (prostřednictvím telefonického odbavení) mají zdokumentované ve svém deníku, stejně jako by to udělali, kdyby se rozhodli vést papírový deník. Stahování dat ze systému Valet není možné - studijní tým si zapíše a/nebo přímo zadá do REDCap údaje, které účastník sdílí ohledně svého deníku. Je třeba poznamenat, že SeizureTracker je velmi běžná aplikace, kterou pacienti s epilepsií běžně používají a znají ji. Účastníkům, kteří se rozhodnou připojit se k seizuretracker, aby si vedli svůj deník pro studii, bude doporučeno, aby nepoužívali funkci Alexa, a budou instruováni, aby si pečlivě prostudovali funkce, které mohou odhlásit, spolu se smluvními podmínkami pro uživatele. Existují účastníci, kteří již mohou používat nástroj na sledování záchvatů před zapojením se do studie, a proto již učinili svá osobní rozhodnutí ohledně použití programu. Nakonec budou mít účastníci možnost na konci studie pokračovat nebo svůj účet uzavřít.

Pracovníci studie budou každý týden kontrolovat deník záchvatů, aby zaznamenali četnost ve srovnání s výchozí hodnotou. Pokud se u účastníka během 4 týdnů zvýší frekvence záchvatů o 100 % nebo více oproti výchozí hodnotě, MD studie zkontroluje sledování a deník záchvatů, promluví si s účastníkem a podle úsudku lékaře může účastníka odkázat na svého poskytovatele. následovat. Časový rámec 4 týdnů má zohlednit populaci pacientů, která má časté záchvaty a může zaznamenat shluky záchvatů a/nebo může mít stresové stavy/spouštěče, které mohou dočasně zvýšit frekvenci záchvatů. Kromě toho studijní tým (včetně studijního MD/epiptologa) týdně přezkoumá frekvenci/deník záchvatů všech účastníků po botoxové injekci, aby zjistil, zda se účastník ubírá tímto směrem, aby mohl lékař studie provést posouzení, zda existuje klinický problém/potřeba v kterémkoli okamžiku dále přezkoumat stav účastníka.

Neuro-QOL:

Účastníci budou požádáni, aby dokončili součásti standardizovaného hodnocení Neuro Quality of Life, což je nástroj pro self-report používaný k měření kvality života související se zdravím u široké škály neurologických poruch. Účastníci jsou požádáni, aby své odpovědi na výzvy ohodnotili na stupnici 1–5. V této studii budou použity následující složky (kopie škál jsou přiloženy): Schopnost podílet se na sociálních rolích, Úzkost, Deprese, Emoční a behaviorální dyskontrola, Únava, Pozitivní afekt a pohoda, Stigma, Spokojenost se sociálními rolemi a Aktivity a kognitivní funkce.