BOTOX Effekter på svårighetsgrad och känslighet för anfall

Mål:

Syftet med denna studie är att avgöra om BOTOX-injektioner i hårbotten höjer anfallströskeln så att fokala anfall är mindre sannolikt att inträffa och mindre sannolikt att generalisera.

Mål:

1. För att testa om BOTOX-injektioner i hårbotten minskar anfallsfrekvensen eller svårighetsgraden av anfallen. Detta mål kommer att testas med hjälp av en prospektiv klinisk observation hos patienter med fokal epilepsi (se definitioner nedan)
2. För att testa om kvantitativa mått på anfallskänslighet (kortikal excitabilitet) förändras genom BOTOX-injektioner i hårbotten. Detta mål kommer att testas med 24-timmars ambulatorisk EEG-registrering i hårbotten och transkraniell magnetisk stimulering (TMS) med samtidig EEG/EMG, ett icke-invasivt verktyg för att mäta kortikal excitabilitet (Tsuboyama et al 2019).

Förtydligande av terminologi:

• Fokala anfall är anfall som uppstår i ett område av hjärnan.
• Fokala anfall med nedsatt medvetenhet är anfall som uppstår i ett område av hjärnan och ofta sprids till områden som är associerade med medveten upplevelse (dvs. är förknippade med förändring av medvetenhet).
• Fokala till bilaterala toniska kloniska anfall är anfall som uppstår i en hjärnregion och sprider sig till hela framhjärnan, bilateralt och visar sig som en kramper.
• Primära generaliserade anfall är anfall som uppstår samtidigt i båda hemisfärerna.

Övergripande studiedesign:

I en enkelcenter öppen studie kommer patienter med farmakoresistent fokal epilepsi att genomgå 8 veckors anfallsövervakning och baslinje 24-timmars ambulerande EEG och TMS-EEG-EMG. Denna period kommer att äga rum mellan dag 1 och dag 59 (se flödesschema). Varje patient kommer sedan att injiceras med BOTOX (145 enheter) enligt det FDA-godkända paradigmet för behandling av migrän, plus injektioner längs den sagittala suturen. Anfallsdagbok kommer att föras under hela studien. EEG och TMS-EEG-EMG kommer att upprepas 21 dagar, då BOTOX-effekterna vanligtvis börjar, och 8 veckor efter injektionen, när BOTOX-effekten vanligtvis är på topp. Data kommer sedan att analyseras för att mäta BOTOX antiepileptisk kapacitet.

Screening och registreringsperiod (1 personligt besök):

Deltagarna kommer inledningsvis att genomgå personlig screening och skriftligt medgivande kommer att erhållas. Screeningen kommer att innehålla en genomgång av medicinsk, kirurgisk och anfallshistoria och aktuell läkemedelsgenomgång. De kommer att få instruktioner om att föra en daglig anfallsdagbok i 8 veckor för att fånga deras baslinjeanfallsfrekvens. Om frekvensen är mindre än i genomsnitt 3 anfall/månad eller om det sker en förändring i deras anfallsmedicinering, kommer deltagaren att uteslutas vid den tidpunkten. På grund av varierande anfallsfrekvens kan anfallsövervakningsperioden förlängas upp till ytterligare 4 veckor.

Baslinje och uppföljnings-EEG och TMS med EEG-bedömningar (2 besök vid varje tidpunkt - totalt 6 besök):

När deltagaren är fullständigt screenad kommer de till BIDMC för att ställas in med ett 24 timmars ambulant EEG. Ett andra studiebesök kommer att inkludera TMS med EEG-testning (detaljerna finns nedan i "Procedurer"). Om en deltagare utesluter att vara TMS-berättigad, kommer deltagaren fortfarande att inkluderas och detta besök kommer inte att inträffa. Dessa bedömningar kommer att upprepas 21 och 56 dagar (+/- 5 dagar) efter Botox-injektionen. Neuro QOL frågeformulär kommer att fyllas i vid baslinjen, 56 veckor efter Botox och det sista besöket.

PROCEDURER:

-Botulinum A-toxininjektion: Kommer att följa FDA-godkända riktlinjer för behandling av kronisk migrän. Följande ändringar är planerade: (a) Totalt antal enheter 145 istället för 155. (b) Antal injektionsställen 29 istället för 31. (c) de 6 injektionsställena i trapeziusmuskeln kommer att elimineras eftersom de är irrelevanta för vårt försök att minska anfallshändelser. Istället kommer 4 injektioner att göras subkutant längs den övre sagittala suturen (se figurerna nedan), där det inte finns några muskler och därmed ingen muskelsvaghet är sannolikt. Denna dos (145 enheter) ligger långt under de FDA-godkända riktlinjerna för säkerhet för ungdomar och vuxna (högst 10 enheter/kg eller totalt 340 enheter).

Botox-injektioner kommer att äga rum i BIDMC Headache Clinic som är en del av Arnold Pain Center på 1 Brookline Place. Injektioner kommer att administreras av Dr Sait Ashina, chefen för huvudvärkskliniken.

EEG: 24-timmars ambulerande EEG med 10-20 internationellt system för elektrodplacering kommer att erhållas vid tre tidpunkter: (1) 1-4 veckor före BOTOX-injektioner, (2) 21 dagar/3 veckor (+/- 5 dagar) ) efter BOTOX-injektioner, (3) 56 dagar/8 veckor (+/- 5 dagar) efter BOTOX-injektion.

TMS: TMS-härledda mätvärden kommer att erhållas vid samma tre tidpunkter som EEG: (1) 1-4 veckor före BOTOX-injektioner, (2) 21 dagar/3 veckor (+/- 5 dagar) efter BOTOX-injektioner, ( 3) 56 dagar/8 veckor (+/- 5 dagar) efter BOTOX-injektion. TMS är en säker, icke-invasiv metod för fokal kortikal stimulering som används för att mäta förhållandet kortikal excitation/inhibering (E:I). Ett magnetiskt fält genereras av en kraftfull extrakraniell magnet som inducerar intrakraniella elektriska strömmar över det fokala området för stimulering. När de är kopplade med yt-EMG-elektroder (TMS-EMG), kan uteffekten som är resultatet av stimulering över den motoriska cortex mätas som en motorisk framkallad potential (MEP) från en målmuskel (oftast abductor pollicis brevis, APB).

Alla TMS-EMG-EEG-sessioner kommer att vara identiska. Försökspersonerna kommer att placeras i en stol med en EEG-kåpa och med EMG-elektroder placerade på båda händerna för insamling av parlamentsledamöter under stimulering över de bilaterala motoriska cortexerna (M1). EEG-locket och elektromyografi (EMG)-elektroderna kommer att förbli på plats under hela TMS-sessionen. Sessionen kommer att innehålla EEG-mätningar i vilotillstånd; bestämning av motortröskel och input-output kurva, kortikal tyst period, enkelpuls och parad puls TMS-EEG i upp till 8 hjärnregioner (vänster och höger frontallob, vänster och höger motorisk cortex, vänster och höger parietallober, och vänster och höger occipitallob). Varje individ kommer att genomgå skenstimulering för att kontrollera för ospecifika effekter, såsom den auditiva framkallade potentialen. Den totala tiden för sessionen kommer att vara cirka 4-5 timmar.

Anfallsspårning:

Alla försökspersoner och familjer kommer att använda en digital anfallsdagbok (seizuretracker.com), men med möjlighet att använda pappersdagböcker istället om de föredrar det. Kunskaper i att underhålla anfallsdagbok kommer att bekräftas av studiepersonalen under screeningsperioden. Studiepersonal kan ringa deltagaren för att påminna dem om att fylla i sina dagboksanteckningar och/eller för att utbilda deltagaren om att föra dagboken. Anfallsdokumentation (frekvens, svårighetsgrad, grov beskrivning) kommer att bibehållas i 8 veckor före och 12 veckor efter BOTOX-injektioner.

Om deltagarna väljer att använda den digitala anfallsdagboken, kommer de att bli ombedda att dela sin information med studieteamet via Betjänad-systemet, genom att skriva ut rapporter från SeizureTracker eller genom att visuellt och verbalt (via telefonsamtalsincheckningar) dela informationen som de har dokumenterat i sin dagbok, precis som de skulle göra om de väljer att föra en pappersdagbok. Det är inte möjligt att ladda ner data från Valet-systemet - studieteamet kommer att skriva ner och/eller direkt skriva in i REDCap de uppgifter som deltagaren delar med sig av om sin dagbok. Att notera är att SeizureTracker är en mycket vanlig app som patienter med epilepsi rutinmässigt använder och är bekanta med. Deltagare som väljer att gå med i seizuretracker för att föra sin dagbok för studien kommer att uppmanas att inte använda Alexa-funktionen och kommer att instrueras att noggrant granska de funktioner som de kan välja bort tillsammans med användarvillkoren. Det finns deltagare som kanske redan använder seizuretracker innan de engagerar sig i studien, därför har de redan gjort sina personliga val angående användningen av programmet. Slutligen kommer deltagarna att ha möjlighet att fortsätta eller stänga sitt konto i slutet av studien.

Studiepersonalen kommer att kontrollera anfallsdagboken varje vecka för att notera frekvensen jämfört med baslinjen. Om en deltagare har en ökning av anfallsfrekvensen med eller över 100 % från baslinjen under 4 veckor, kommer studiens läkare att gå igenom anfallsspårningen och dagboken, prata med deltagaren och, enligt läkarens bedömning, kan hänvisa deltagaren till sin leverantör för uppföljning. Tidsramen på 4 veckor är att ta hänsyn till en patientpopulation som har frekventa anfall och kan uppleva kluster av anfall och/eller kan ha stressande tillstånd/trigger som tillfälligt kan öka anfallsfrekvensen. Dessutom kommer studieteamet (inklusive studieläkaren/epileptologen) att granska anfallsfrekvensen/dagboken för alla deltagare efter Botox-injektion varje vecka för att identifiera om en deltagare går i denna riktning så att studieläkaren kan göra en bedömning om det finns ett kliniskt problem/behov av att ytterligare granska deltagarens status när som helst.

Neuro-QOL:

Deltagarna kommer att bli ombedda att fylla i komponenter i den standardiserade Neuro Quality of Life-bedömningen, ett självrapporteringsverktyg som används för att mäta hälsorelaterad livskvalitet vid ett brett spektrum av neurologiska störningar. Deltagarna uppmanas att poängsätta sina svar på uppmaningar på en skala från 1-5. Följande komponenter kommer att användas i denna studie (kopior av skalorna bifogas): Förmåga att delta i sociala roller, ångest, depression, emotionell och beteendemässig dyskontroll, trötthet, positiv påverkan och välbefinnande, stigma, tillfredsställelse med sociala roller och Aktiviteter och kognitiv funktion.