Wpływ BOTOX na nasilenie i podatność napadów padaczkowych

Cele:

Celem tego badania jest ustalenie, czy zastrzyki z botoksu w skórę głowy podnoszą próg drgawkowy w taki sposób, że napady ogniskowe są mniej prawdopodobne i rzadziej się uogólniają.

Cele:

1. Aby sprawdzić, czy zastrzyki z botoksu do skóry głowy łagodzą częstość lub nasilenie napadów. Cel ten zostanie przetestowany przy użyciu prospektywnej obserwacji klinicznej u pacjentów z padaczką ogniskową (patrz definicje poniżej)
2. Aby sprawdzić, czy ilościowe pomiary podatności na napady padaczkowe (pobudliwość korowa) są zmieniane przez zastrzyki z botoksu skóry głowy. Cel ten zostanie przetestowany przy użyciu 24-godzinnego ambulatoryjnego zapisu EEG skóry głowy i przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) z równoczesnym EEG/EMG, nieinwazyjnym narzędziem do pomiaru pobudliwości korowej (Tsubboyama i in. 2019).

Wyjaśnienie terminologii:

• Napady ogniskowe to napady, które pojawiają się w jednym obszarze mózgu.
• Napady ogniskowe z zaburzeniami świadomości to napady padaczkowe, które pojawiają się w jednym obszarze mózgu i często rozprzestrzeniają się na obszary związane ze świadomym doświadczeniem (tj. są związane ze zmianą świadomości).
• Ogniskowe lub obustronne napady toniczno-kloniczne to napady, które pojawiają się w jednym regionie mózgu i rozprzestrzeniają się na cały przodomózgowie, obustronnie i objawiają się drgawkami.
• Napady pierwotnie uogólnione to napady, które pojawiają się jednocześnie w obu półkulach.

Ogólny projekt badania:

W jednoośrodkowym, otwartym badaniu pacjenci z lekooporną padaczką ogniskową będą poddawani 8-tygodniowemu monitorowaniu napadów i wyjściowemu 24-godzinnemu ambulatoryjnemu EEG i TMS-EEG-EMG. Okres ten będzie miał miejsce między dniem 1 a dniem 59 (patrz schemat blokowy). Każdemu pacjentowi zostanie następnie wstrzyknięty BOTOX (145 jednostek) zgodnie z zatwierdzonym przez FDA paradygmatem leczenia migreny, plus zastrzyki wzdłuż szwu strzałkowego. Dziennik napadów będzie prowadzony przez cały czas trwania badania. EEG i TMS-EEG-EMG będą powtarzane po 21 dniach, kiedy zwykle zaczynają się efekty działania botoksu, oraz 8 tygodni po wstrzyknięciu, kiedy działanie botoksu jest zwykle największe. Dane zostaną następnie przeanalizowane w celu zmierzenia zdolności przeciwpadaczkowych preparatu BOTOX.

Okres weryfikacji i rejestracji (1 wizyta osobista):

Uczestnicy będą początkowo sprawdzani osobiście i uzyskana zostanie pisemna zgoda. Badanie przesiewowe obejmie przegląd historii medycznej, chirurgicznej i napadów padaczkowych oraz przegląd aktualnych leków. Otrzymają instrukcje dotyczące prowadzenia dziennego dziennika napadów przez 8 tygodni w celu zarejestrowania wyjściowej częstości napadów. Jeśli częstotliwość jest mniejsza niż średnio 3 napady na miesiąc lub jeśli nastąpi zmiana w leczeniu przeciwpadaczkowym, uczestnik zostanie wykluczony w tym czasie. Ze względu na zmienność częstości napadów, wyjściowy okres monitorowania napadów może zostać przedłużony do dodatkowych 4 tygodni.

Wyjściowe i kontrolne EEG i TMS z ocenami EEG (2 wizyty w każdym punkcie czasowym – łącznie 6 wizyt):

Gdy uczestnik zostanie w pełni przebadany, przyjdzie do BIDMC w celu przygotowania 24-godzinnego ambulatoryjnego EEG. Druga wizyta studyjna obejmie TMS wraz z badaniem EEG (szczegóły poniżej w zakładce „Procedury”). Jeśli uczestnik nie kwalifikuje się do TMS, nadal będzie uwzględniony i ta wizyta się nie odbędzie. Oceny te zostaną powtórzone 21 i 56 dni (+/- 5 dni) po wstrzyknięciu botoksu. Kwestionariusze Neuro QOL zostaną wypełnione na początku badania, 56 tygodni po botoksie i ostatniej wizycie.

PROCEDURY:

- Wstrzyknięcie toksyny botulinowej A: będzie zgodne z zatwierdzonymi przez FDA wytycznymi dotyczącymi leczenia przewlekłej migreny. Planowane są następujące modyfikacje: (a) Całkowita liczba jednostek 145 zamiast 155. (b) Liczba miejsc wstrzyknięć 29 zamiast 31. (c) 6 miejsc wstrzyknięć w mięsień czworoboczny zostanie wyeliminowanych, ponieważ są one nieistotne dla naszej próby zmniejszenia częstości napadów padaczkowych. Zamiast tego zostaną wykonane 4 wstrzyknięcia podskórne wzdłuż szwu strzałkowego górnego (patrz ryciny poniżej), w miejscu, gdzie nie ma mięśni, w związku z czym nie jest prawdopodobne osłabienie mięśni. Ta dawka (145 jednostek) jest znacznie niższa od zatwierdzonych przez FDA wytycznych dotyczących bezpieczeństwa dla młodzieży i dorosłych (nie więcej niż 10 jednostek/kg lub łącznie 340 jednostek).

Zastrzyki z botoksu będą odbywać się w BIDMC Headache Clinic, która jest częścią centrum Arnold Pain przy Brookline Place 1. Zastrzyki będą podawane przez dr Saita Ashinę, dyrektora Kliniki Bólu Głowy.

EEG: 24-godzinny ambulatoryjny zapis EEG z międzynarodowym systemem rozmieszczenia elektrod 10-20 zostanie uzyskany w trzech punktach czasowych: (1) 1-4 tygodnie przed wstrzyknięciami preparatu BOTOX, (2) 21 dni/3 tygodnie (+/- 5 dni) ) po iniekcji BOTOX, (3) 56 dni/8 tygodni (+/- 5 dni) po iniekcji BOTOX.

TMS: wskaźniki pochodzące z TMS zostaną uzyskane w tych samych trzech punktach czasowych co EEG: (1) 1-4 tygodnie przed wstrzyknięciami BOTOX, (2) 21 dni/3 tygodnie (+/- 5 dni) po wstrzyknięciach BOTOX, ( 3) 56 dni/8 tygodni (+/- 5 dni) po wstrzyknięciu preparatu BOTOX. TMS jest bezpieczną, nieinwazyjną metodą ogniskowej stymulacji korowej stosowaną do pomiaru stosunku pobudzenia/hamowania kory mózgowej (E:I). Pole magnetyczne jest generowane przez silny magnes zewnątrzczaszkowy, który indukuje wewnątrzczaszkowe prądy elektryczne w ognisku stymulacji. W połączeniu z powierzchniowymi elektrodami EMG (TMS-EMG), moc wyjściowa wynikająca ze stymulacji nad korą ruchową może być mierzona jako motoryczny potencjał wywołany (MEP) z docelowego mięśnia (najczęściej odwodziciela krótkiego kciuka, APB).

Wszystkie sesje TMS-EMG-EEG będą identyczne. Osoby badane zostaną ustawione na krześle z nasadką EEG i elektrodami EMG umieszczonymi na obu rękach w celu zebrania MEP podczas stymulacji obustronnej kory ruchowej (M1). Czapka EEG i elektrody do elektromiografii (EMG) pozostaną na miejscu podczas sesji TMS. Sesja będzie obejmowała pomiary EEG w stanie spoczynku; określenie progu motorycznego i krzywej wejścia-wyjścia, okresu ciszy korowej, pojedynczego tętna i sparowanego tętna TMS-EEG w maksymalnie 8 obszarach mózgu (lewy i prawy płat czołowy, lewa i prawa kora ruchowa, lewy i prawy płat ciemieniowy oraz lewy i prawy prawe płaty potyliczne). Każdy podmiot zostanie poddany pozorowanej stymulacji w celu kontroli efektów niespecyficznych, takich jak wywołany potencjał słuchowy. Całkowity czas sesji wyniesie około 4-5 godzin.

Śledzenie napadów:

Wszyscy badani i rodziny będą korzystać z cyfrowego dziennika napadów (seizuretracker.com), ale z opcją używania pamiętników papierowych, jeśli wolą. Biegłość w prowadzeniu dziennika napadów zostanie potwierdzona przez personel badawczy w okresie przesiewowym. Pracownicy naukowi mogą wezwać uczestnika, aby przypomnieć mu o uzupełnieniu wpisów w dzienniku i/lub o ponownym przeszkoleniu uczestnika w zakresie prowadzenia dziennika. Dokumentacja napadów (częstotliwość, nasilenie, ogólny opis) będzie przechowywana przez 8 tygodni przed i 12 tygodni po wstrzyknięciach preparatu BOTOX.

Jeśli uczestnicy zdecydują się korzystać z cyfrowego dziennika napadów, zostaną poproszeni o udostępnienie swoich informacji zespołowi badawczemu za pośrednictwem systemu Valet, poprzez wydrukowanie raportów z SeizureTracker lub wizualne i ustne (poprzez rejestrację połączeń telefonicznych) udostępnienie informacji, które udokumentowali w swoim dzienniku, tak jak zrobiliby to, gdyby zdecydowali się na prowadzenie dziennika w formie papierowej. Nie ma możliwości pobrania danych z systemu Valet – zespół badawczy zapisze i/lub bezpośrednio wprowadzi do REDCap dane, które uczestnik udostępnił na temat swojego dziennika. Warto zauważyć, że SeizureTracker jest bardzo popularną aplikacją, z której pacjenci z padaczką rutynowo korzystają i którą znają. Uczestnikom, którzy zdecydują się dołączyć do narzędzia napadowego w celu prowadzenia dziennika na potrzeby badania, zostanie zalecona rezygnacja z funkcji Alexa oraz dokładne zapoznanie się z funkcjami, z których mogą zrezygnować, wraz z Warunkami dla użytkowników. Są uczestnicy, którzy mogą już korzystać z narzędzia do śledzenia napadów padaczkowych przed przystąpieniem do badania, dlatego dokonali już osobistych wyborów dotyczących korzystania z programu. Wreszcie, uczestnicy będą mieli możliwość kontynuowania lub zamknięcia konta po zakończeniu badania.

Personel badawczy będzie co tydzień sprawdzał dzienniczek napadów, aby odnotowywać częstotliwość w porównaniu z wartością wyjściową. Jeśli u uczestnika wystąpi wzrost częstości napadów o co najmniej 100% w porównaniu z wartością wyjściową w ciągu 4 tygodni, lekarz prowadzący badania dokona przeglądu śledzenia napadów i dziennika, porozmawia z uczestnikiem i, zgodnie z oceną klinicysty, może skierować uczestnika do lekarza w celu podejmować właściwe kroki. 4-tygodniowy przedział czasowy ma uwzględniać populację pacjentów, u których występują częste napady padaczkowe i mogą wystąpić grupy napadów padaczkowych i/lub mogą występować stresujące warunki/wyzwalacze, które mogą przejściowo zwiększyć częstość napadów padaczkowych. Ponadto zespół badawczy (w tym badany lekarz medycyny/epileptolog) będzie co tydzień przeglądać częstość napadów/dziennik wszystkich uczestników po wstrzyknięciu botoksu, aby określić, czy uczestnik wykazuje tendencję w tym kierunku, tak aby lekarz prowadzący badanie mógł dokonać osąd, jeśli istnieje obawa kliniczna/potrzeba dalszej weryfikacji statusu uczestnika w dowolnym momencie.

Neuro-QOL:

Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie elementów standardowej oceny Neuro Quality of Life, narzędzia samoopisowego stosowanego do pomiaru jakości życia związanej ze zdrowiem w szerokim zakresie zaburzeń neurologicznych. Uczestnicy proszeni są o ocenę swoich odpowiedzi na podpowiedzi w skali od 1 do 5. W tym badaniu zostaną użyte następujące komponenty (kopie skal w załączeniu): Zdolność do uczestniczenia w rolach społecznych, Lęk, Depresja, Dyskontrola emocjonalna i behawioralna, Zmęczenie, Pozytywny afekt i dobre samopoczucie, Piętno, Zadowolenie z ról społecznych i Czynności i funkcje poznawcze.