BOTOX-effecten op de ernst en gevoeligheid van aanvallen

Doelen:

Het doel van deze studie is om te bepalen of BOTOX-injecties in de hoofdhuid de aanvalsdrempel zodanig verhogen dat focale aanvallen minder snel optreden en minder snel veralgemenen.

Doelstellingen:

1. Om te testen of BOTOX-injecties op de hoofdhuid de frequentie van aanvallen of de ernst van aanvallen verminderen. Deze doelstelling zal worden getest met behulp van een prospectieve klinische observatie bij patiënten met focale epilepsie (zie definities hieronder).
2. Om te testen of kwantitatieve metingen van de gevoeligheid voor aanvallen (corticale prikkelbaarheid) worden gewijzigd door BOTOX-injecties op de hoofdhuid. Dit doel zal worden getest met behulp van 24-uurs ambulante EEG-registratie van de hoofdhuid en transcraniële magnetische stimulatie (TMS) met gelijktijdige EEG/EMG, een niet-invasief instrument om corticale prikkelbaarheid te meten (Tsuboyama et al 2019).

Verduidelijking van terminologie:

• Focale aanvallen zijn aanvallen die ontstaan ​​in een deel van de hersenen.
• Focale aanvallen met verminderd bewustzijn zijn aanvallen die ontstaan ​​in een deel van de hersenen en zich vaak verspreiden naar gebieden die verband houden met bewuste ervaring (d.w.z. worden geassocieerd met verandering van bewustzijn).
• Focale tot bilaterale tonisch clonische aanvallen zijn aanvallen die ontstaan ​​in één hersengebied en zich bilateraal verspreiden naar de gehele voorhersenen en zich manifesteren als een convulsie.
• Primaire gegeneraliseerde aanvallen zijn aanvallen die gelijktijdig in beide hemisferen optreden.

Algehele onderzoeksopzet:

In een single-center open-label studie zullen patiënten met farmacoresistente focale epilepsie gedurende 8 weken toezicht houden op aanvallen en een baseline 24-uurs ambulant EEG en TMS-EEG-EMG ondergaan. Deze periode vindt plaats tussen dag 1 en dag 59 (zie stroomschema). Elke patiënt zal vervolgens worden geïnjecteerd met BOTOX (145 eenheden) volgens het door de FDA goedgekeurde paradigma voor de behandeling van migraine, plus injecties langs de sagittale hechtdraad. Het epilepsiedagboek wordt bijgehouden gedurende de duur van het onderzoek. EEG en TMS-EEG-EMG worden 21 dagen herhaald, wanneer de BOTOX-effecten gewoonlijk beginnen, en 8 weken na de injectie, wanneer het BOTOX-effect gewoonlijk op hun hoogtepunt is. De gegevens worden vervolgens geanalyseerd om de anti-epileptische capaciteit van BOTOX te meten.

Screening en aanmeldingsperiode (1 persoonlijk bezoek):

Deelnemers worden in eerste instantie persoonlijk gescreend en schriftelijke toestemming wordt verkregen. De screening omvat een beoordeling van de medische, chirurgische en aanvalsgeschiedenis en de huidige medicatiebeoordeling. Ze zullen instructies krijgen over het bijhouden van een dagelijks aanvalsdagboek gedurende 8 weken om hun baseline aanvalsfrequentie vast te leggen. Als de frequentie lager is dan gemiddeld 3 aanvallen/maand of als er een wijziging is in de medicatie voor aanvallen, wordt de deelnemer op dat moment uitgesloten. Als gevolg van variabiliteit in de frequentie van aanvallen, kan de basisperiode voor het monitoren van aanvallen worden verlengd tot nog eens 4 weken.

Basislijn en follow-up EEG en TMS met EEG-beoordelingen (2 bezoeken op elk tijdstip - 6 bezoeken in totaal):

Zodra de deelnemer volledig is gescreend, komen ze naar BIDMC om te worden opgezet met een 24-uurs ambulante EEG. Een tweede studiebezoek omvat de TMS met EEG-testen (details hieronder in "Procedures"). Als een deelnemer niet in aanmerking komt voor TMS, wordt de deelnemer nog steeds opgenomen en vindt dit bezoek niet plaats. Deze beoordelingen worden 21 en 56 dagen (+/- 5 dagen) na de Botox-injectie herhaald. Neuro QOL-vragenlijsten worden ingevuld bij baseline, 56 weken na Botox en het laatste bezoek.

PROCEDURES:

-Botulinum A-toxine-injectie: volgt de door de FDA goedgekeurde richtlijn voor de behandeling van chronische migraine. De volgende wijzigingen zijn gepland: (a) Totaal aantal eenheden 145 in plaats van 155. (b) Aantal injectieplaatsen 29 in plaats van 31. (c) de 6 injectieplaatsen in de trapeziusspier worden geëlimineerd omdat ze niet relevant zijn voor onze poging om aanvallen te verminderen. In plaats daarvan zullen 4 injecties subcutaan worden toegediend langs de superieure sagittale hechting (zie onderstaande afbeeldingen), waar geen spieren aanwezig zijn en dus geen spierzwakte te verwachten is. Deze dosis (145 eenheden) ligt ruim onder de door de FDA goedgekeurde richtlijn voor veiligheid voor adolescenten en volwassenen (niet meer dan 10 eenheden/kg of in totaal 340 eenheden).

Botox-injecties vinden plaats in de BIDMC Headache Clinic, een onderdeel van het Arnold Pain-centrum op Brookline Place 1. Injecties zullen worden toegediend door Dr. Sait Ashina, de directeur van de Hoofdpijnkliniek.

EEG: 24-uurs ambulant EEG met 10-20 internationaal systeem van elektrodeplaatsing wordt verkregen op drie tijdstippen: (1) 1-4 weken voorafgaand aan BOTOX-injecties, (2) 21 dagen/3 weken (+/- 5 dagen ) na BOTOX-injecties, (3) 56 dagen/8 weken (+/- 5 dagen) na BOTOX-injectie.

TMS: TMS-afgeleide statistieken worden verkregen op dezelfde drie tijdstippen als EEG: (1) 1-4 weken voorafgaand aan BOTOX-injecties, (2) 21 dagen/3 weken (+/- 5 dagen) na BOTOX-injecties, ( 3) 56 dagen/8 weken (+/- 5 dagen) na BOTOX-injectie. TMS is een veilige, niet-invasieve methode van focale corticale stimulatie die wordt gebruikt om de verhouding corticale excitatie/inhibitie (E:I) te meten. Een magnetisch veld wordt gegenereerd door een krachtige extracraniale magneet die intracraniale elektrische stromen induceert over het focale stimulatiegebied. In combinatie met oppervlakte-EMG-elektroden (TMS-EMG), kan de output die het resultaat is van stimulatie over de motorcortex worden gemeten als een motor-evoked potential (MEP) van een doelspier (meestal de abductor pollicis brevis, APB).

Alle TMS-EMG-EEG-sessies zullen identiek zijn. De proefpersonen worden in een stoel geplaatst met een EEG-dop en met EMG-elektroden op beide handen voor het verzamelen van EP-leden tijdens stimulatie over de bilaterale motorcortices (M1). De EEG-dop en de elektromyografie (EMG)-elektroden blijven tijdens de TMS-sessie op hun plaats. De sessie omvat EEG-metingen in rusttoestand; bepaling van motordrempel en input-outputcurve, corticale stille periode, enkele puls en gepaarde puls TMS-EEG in maximaal 8 hersengebieden (linker en rechter frontale kwabben, linker en rechter motorische cortex, linker en rechter pariëtale kwabben, en linker en rechter achterhoofdskwabben). Elke proefpersoon ondergaat schijnstimulatie om te controleren op niet-specifieke effecten, zoals het auditieve opgewekte potentieel. De totale duur van de sessie zal ongeveer 4-5 uur zijn.

Inbeslagneming volgen:

Alle proefpersonen en families zullen een digitaal aanvalsdagboek gebruiken (seizuretracker.com), maar met de optie om in plaats daarvan papieren agenda's te gebruiken als ze dat willen. Vaardigheid in het bijhouden van epileptische dagboeken zal tijdens de screeningperiode door het onderzoekspersoneel worden bevestigd. Het studiepersoneel kan de deelnemer bellen om hem eraan te herinneren zijn dagboekaantekeningen in te vullen en/of om de deelnemer opnieuw voor te lichten over het bijhouden van het dagboek. Documentatie over aanvallen (frequentie, ernst, globale beschrijving) wordt bewaard gedurende 8 weken vóór en 12 weken na BOTOX-injecties.

Als deelnemers ervoor kiezen om het digitale aanvalsdagboek te gebruiken, wordt hen gevraagd hun informatie te delen met het onderzoeksteam via het Valet-systeem, door rapporten van SeizureTracker af te drukken of door visueel en verbaal (via telefonische check-ins) de informatie te delen die ze hebben gedocumenteerd in hun dagboek, net zoals ze zouden doen als ze ervoor kiezen om een ​​papieren dagboek bij te houden. Het is niet mogelijk om gegevens van het Valet-systeem te downloaden - het onderzoeksteam zal de details die de deelnemer deelt met betrekking tot zijn dagboek opschrijven en/of rechtstreeks invoeren in REDCap. Van belang is dat SeizureTracker een veel voorkomende app is die patiënten met epilepsie routinematig gebruiken en waarmee ze vertrouwd zijn. Deelnemers die ervoor kiezen om zich aan te sluiten bij insulttracker om hun dagboek voor de studie bij te houden, zullen worden geadviseerd om de Alexa-functie niet te gebruiken en zullen worden geïnstrueerd om zorgvuldig de functies te bekijken waarvoor ze zich kunnen afmelden, samen met de Algemene voorwaarden voor gebruikers. Er zijn deelnemers die misschien al epileptische tracker gebruiken voordat ze aan het onderzoek beginnen, daarom hebben ze al hun persoonlijke keuzes gemaakt met betrekking tot het gebruik van het programma. Ten slotte hebben deelnemers de mogelijkheid om aan het einde van het onderzoek door te gaan of hun account te sluiten.

Het onderzoekspersoneel zal wekelijks het aanvalsdagboek controleren om de frequentie te noteren in vergelijking met de uitgangswaarde. Als een deelnemer gedurende 4 weken een toename in aanvalsfrequentie heeft van 100% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde, zal de onderzoeksarts het bijhouden van aanvallen en het dagboek bekijken, met de deelnemer praten en, volgens het oordeel van de arts, de deelnemer doorverwijzen naar zijn leverancier voor opvolgen. Het tijdsbestek van 4 weken is bedoeld om rekening te houden met een patiëntenpopulatie die frequente aanvallen heeft en clusters van aanvallen kan ervaren en/of stressvolle omstandigheden/triggers kan hebben die de aanvalsfrequentie tijdelijk kunnen verhogen. Daarnaast zal het studieteam (inclusief de studiearts/epileptoloog) wekelijks de aanvalsfrequentie/het dagboek van alle post-Botox-injectiedeelnemers bekijken om vast te stellen of een deelnemer in deze richting evolueert, zodat de studiearts een beoordelen of er op enig moment een klinisch probleem/noodzaak is om de status van de deelnemer verder te beoordelen.

Neuro-QOL:

Deelnemers zullen worden gevraagd om onderdelen van de gestandaardiseerde Neuro Quality of Life-beoordeling in te vullen, een zelfrapportagetool die wordt gebruikt om de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te meten bij een breed scala aan neurologische aandoeningen. Deelnemers wordt gevraagd om hun reacties op prompts te scoren op een schaal van 1-5. De volgende componenten zullen in dit onderzoek worden gebruikt (kopieën van de schalen zijn bijgevoegd): vermogen om deel te nemen aan sociale rollen, angst, depressie, emotionele en gedragsstoornissen, vermoeidheid, positief affect en welzijn, stigma, tevredenheid met sociale rollen en Activiteiten en cognitieve functie.