Efectos de BOTOX sobre la gravedad y la susceptibilidad de las convulsiones

Objetivos:

El propósito de este estudio es determinar si las inyecciones de BOTOX en el cuero cabelludo elevan el umbral de convulsiones de modo que es menos probable que ocurran convulsiones focales y que se generalicen.

Objetivos:

1. Para probar si las inyecciones de BOTOX en el cuero cabelludo mitigan la frecuencia o la gravedad de las convulsiones. Este objetivo se probará mediante una observación clínica prospectiva en pacientes con epilepsia focal (ver definiciones a continuación)
2. Para probar si las medidas cuantitativas de susceptibilidad a las convulsiones (excitabilidad cortical) se alteran con las inyecciones de BOTOX en el cuero cabelludo. Este objetivo se probará mediante el registro de EEG ambulatorio del cuero cabelludo de 24 horas y la estimulación magnética transcraneal (TMS) con EEG/EMG simultáneos, una herramienta no invasiva para medir la excitabilidad cortical (Tsuboyama et al 2019).

Aclaración de terminología:

• Las convulsiones focales son convulsiones que surgen en un área del cerebro.
• Las convulsiones focales con alteración de la conciencia son convulsiones que surgen en un área del cerebro y, a menudo, se propagan a áreas asociadas con la experiencia consciente (es decir, están asociadas con la alteración de la conciencia).
• Las convulsiones tónico clónicas focales a bilaterales son convulsiones que surgen en una región del cerebro y se extienden a todo el prosencéfalo, bilateralmente y se manifiestan como una convulsión.
• Las convulsiones generalizadas primarias son convulsiones que surgen simultáneamente en ambos hemisferios.

Diseño general del estudio:

En un estudio abierto de un solo centro, los pacientes con epilepsia focal farmacorresistente se someterán a un control de las convulsiones durante 8 semanas y a un EEG ambulatorio de referencia de 24 horas y TMS-EEG-EMG. Este período tendrá lugar entre el día 1 y el día 59 (ver diagrama de flujo). Luego, a cada paciente se le inyectará BOTOX (145 unidades) de acuerdo con el paradigma aprobado por la FDA para el tratamiento de la migraña, además de inyecciones a lo largo de la sutura sagital. Se mantendrá un diario de convulsiones durante la duración del estudio. EEG y TMS-EEG-EMG se repetirán 21 días, cuando los efectos de BOTOX generalmente comienzan, y 8 semanas después de la inyección, cuando los efectos de BOTOX generalmente están en su punto máximo. Luego se analizarán los datos para medir la capacidad antiepiléptica de BOTOX.

Período de selección e inscripción (1 visita en persona):

Inicialmente, los participantes serán evaluados en persona y se obtendrá el consentimiento por escrito. La evaluación incluirá una revisión del historial médico, quirúrgico y de convulsiones y una revisión de la medicación actual. Se les proporcionará instrucción sobre cómo mantener un diario de convulsiones durante 8 semanas para capturar su frecuencia de convulsiones de referencia. Si la frecuencia es inferior a un promedio de 3 convulsiones/mes o si hay un cambio en su medicamento para las convulsiones, el participante será excluido en ese momento. Debido a la variabilidad en la frecuencia de las convulsiones, el período de control de las convulsiones de referencia puede extenderse hasta 4 semanas más.

Línea de base y seguimiento de EEG y TMS con evaluaciones de EEG (2 visitas en cada punto de tiempo - 6 visitas en total):

Una vez que el participante haya sido evaluado por completo, vendrá a BIDMC para que le configuren un EEG ambulatorio de 24 horas. Una segunda visita de estudio incluirá el TMS con pruebas de EEG (los detalles se proporcionan a continuación en "Procedimientos"). Si un participante descarta ser elegible para TMS, aún se incluirá al participante y esta visita no se llevará a cabo. Estas evaluaciones se repetirán 21 y 56 días (+/- 5 días) después de la inyección de Botox. Los cuestionarios de Neuro QOL se completarán al inicio del estudio, 56 semanas después del Botox y la visita final.

PROCEDIMIENTOS:

-Inyección de toxina botulínica A: seguirá la pauta aprobada por la FDA para el tratamiento de la migraña crónica. Se prevén las siguientes modificaciones: (a) Unidades totales 145 en lugar de 155. (b) Número de sitios de inyección 29 en lugar de 31. (c) los 6 sitios de inyección en el músculo trapecio se eliminarán ya que son irrelevantes para nuestro intento de reducir los eventos de convulsiones. En su lugar, se realizarán 4 inyecciones por vía subcutánea a lo largo de la sutura sagital superior (véanse las figuras a continuación), donde no existen músculos y, por lo tanto, no es probable que haya debilidad muscular. Esta dosis (145 Unidades) está muy por debajo de la pauta de seguridad aprobada por la FDA para adolescentes y adultos (no más de 10 Unidades/Kg o un total de 340 Unidades).

Las inyecciones de Botox se llevarán a cabo en la Clínica de Dolor de Cabeza BIDMC, que forma parte del centro Arnold Pain en 1 Brookline Place. Las inyecciones serán administradas por el Dr. Sait Ashina, el Director de la Clínica de Dolor de Cabeza.

EEG: EEG ambulatorio de 24 horas con sistema internacional de colocación de electrodos 10-20 se obtendrá en tres momentos: (1) 1-4 semanas antes de las inyecciones de BOTOX, (2) 21 días/3 semanas (+/- 5 días) ) después de las inyecciones de BOTOX, (3) 56 días/8 semanas (+/- 5 días) después de la inyección de BOTOX.

TMS: las métricas derivadas de TMS se obtendrán en los mismos tres puntos de tiempo que EEG: (1) 1-4 semanas antes de las inyecciones de BOTOX, (2) 21 días/3 semanas (+/- 5 días) después de las inyecciones de BOTOX, ( 3) 56 días/8 semanas (+/- 5 días) después de la inyección de BOTOX. TMS es un método seguro y no invasivo de estimulación cortical focal que se utiliza para medir la relación de excitación/inhibición cortical (E:I). Un campo magnético es generado por un poderoso imán extracraneal que induce corrientes eléctricas intracraneales sobre la región focal de estimulación. Cuando se combina con electrodos EMG de superficie (TMS-EMG), la salida resultante de la estimulación sobre la corteza motora se puede medir como un potencial evocado motor (MEP) de un músculo objetivo (con mayor frecuencia el abductor pollicis brevis, APB).

Todas las sesiones de TMS-EMG-EEG serán idénticas. Los sujetos se instalarán en una silla con una gorra EEG y con electrodos EMG colocados en ambas manos para la recolección de eurodiputados durante la estimulación sobre las cortezas motoras bilaterales (M1). La gorra de EEG y los electrodos de electromiografía (EMG) permanecerán en su lugar durante toda la sesión de TMS. La sesión incluirá mediciones de EEG en estado de reposo; determinación del umbral motor y la curva de entrada-salida, período de silencio cortical, pulso único y pulso emparejado TMS-EEG en hasta 8 regiones cerebrales (lóbulos frontales izquierdo y derecho, corteza motora izquierda y derecha, lóbulos parietales izquierdo y derecho, y lóbulos parietales izquierdo y derecho). lóbulos occipitales derechos). Cada sujeto se someterá a una estimulación simulada para controlar los efectos no específicos, como el potencial evocado auditivo. El tiempo total de la sesión será de aproximadamente 4-5 horas.

Seguimiento de convulsiones:

Todos los sujetos y familias utilizarán un diario digital de convulsiones (seizuretracker.com), pero con la opción de usar diarios de papel si así lo prefieren. El personal del estudio confirmará la competencia en el mantenimiento del diario de convulsiones durante el período de selección. El personal del estudio puede llamar al participante para recordarle que complete sus entradas en el diario y/o para reeducar al participante con respecto al mantenimiento del diario. La documentación de las convulsiones (frecuencia, gravedad, descripción general) se mantendrá durante 8 semanas antes y 12 semanas después de las inyecciones de BOTOX.

Si los participantes eligen usar el diario de convulsiones digital, se les pedirá que compartan su información con el equipo de estudio a través del sistema Valet, imprimiendo informes de SeizureTracker o compartiendo visual y verbalmente (a través de registros de llamadas telefónicas) la información que han documentado en su diario, tal como lo harían si eligieran llevar un diario en papel. No es posible descargar datos del sistema Valet: el equipo de estudio anotará y/o ingresará directamente en REDCap los detalles que el participante comparte con respecto a su diario. Cabe destacar que SeizureTracker es una aplicación muy común que los pacientes con epilepsia usan de forma rutinaria y con la que están familiarizados. Se recomendará a los participantes que decidan unirse a raidtracker para mantener su diario para el estudio que no utilicen la función de Alexa y se les indicará que revisen detenidamente las funciones de las que pueden optar por no participar junto con los Términos y condiciones para los usuarios. Es posible que algunos participantes ya usen el rastreador de ataques antes de participar en el estudio, por lo tanto, ya habrán tomado sus decisiones personales con respecto al uso del programa. Por último, los participantes tendrán la opción de continuar o cerrar su cuenta al final del estudio.

El personal del estudio revisará el diario de convulsiones semanalmente para tomar nota de la frecuencia en comparación con la línea de base. Si un participante tiene un aumento en la frecuencia de las convulsiones del 100 % o superior desde el inicio durante 4 semanas, el médico del estudio revisará el registro y el diario de las convulsiones, hablará con el participante y, según el criterio del médico, puede derivar al participante a su proveedor para hacer un seguimiento. El marco de tiempo de 4 semanas es para dar cuenta de una población de pacientes que tiene convulsiones frecuentes y puede experimentar grupos de convulsiones y/o puede tener condiciones estresantes/desencadenantes que pueden aumentar temporalmente la frecuencia de las convulsiones. Además, el equipo del estudio (incluido el médico del estudio/epileptólogo) revisará semanalmente la frecuencia de las convulsiones/el diario de todos los participantes después de la inyección de Botox para identificar si un participante tiene una tendencia en esta dirección para que el médico del estudio pueda tomar una decisión. juicio si hay una preocupación clínica/necesidad de revisar más a fondo el estado del participante en cualquier momento.

Neuro-QOL:

Se les pedirá a los participantes que completen los componentes de la evaluación estandarizada de calidad de vida neurológica, una herramienta de autoinforme utilizada para medir la calidad de vida relacionada con la salud en una amplia gama de trastornos neurológicos. Se pide a los participantes que califiquen sus respuestas a las indicaciones en una escala del 1 al 5. Los siguientes componentes se utilizarán en este estudio (se adjuntan copias de las escalas): Capacidad para participar en roles sociales, Ansiedad, Depresión, Descontrol emocional y conductual, Fatiga, Afecto positivo y bienestar, Estigma, Satisfacción con los roles sociales y Actividades y Función Cognitiva.