BOTOX Effekter på alvorlighetsgrad og mottakelighet for anfall

Mål:

Hensikten med denne studien er å finne ut om BOTOX-injeksjoner i hodebunnen øker krampeterskelen slik at det er mindre sannsynlig at fokale anfall oppstår, og mindre sannsynlighet for å generalisere.

Mål:

1. For å teste om BOTOX-injeksjoner i hodebunnen reduserer anfallsfrekvensen eller alvorlighetsgraden av anfallene. Dette målet vil bli testet ved hjelp av en prospektiv klinisk observasjon hos pasienter med fokal epilepsi (se definisjoner nedenfor)
2. For å teste om kvantitative mål for anfallsfølsomhet (kortikal eksitabilitet) endres ved BOTOX-injeksjoner i hodebunnen. Dette målet vil bli testet ved hjelp av 24-timers ambulerende EEG-opptak i hodebunnen og transkraniell magnetisk stimulering (TMS) med samtidig EEG/EMG, et ikke-invasivt verktøy for å måle kortikal eksitabilitet (Tsuboyama et al 2019).

Avklaring av terminologi:

• Fokale anfall er anfall som oppstår i ett område av hjernen.
• Fokale anfall med nedsatt bevissthet er anfall som oppstår i ett område av hjernen, og ofte sprer seg til områder assosiert med bevisst opplevelse (dvs. er assosiert med endring av bevissthet).
• Fokale til bilaterale toniske kloniske anfall er anfall som oppstår i en hjerneregion og sprer seg til hele forhjernen, bilateralt og manifesterer seg som en kramper.
• Primære generaliserte anfall er anfall som oppstår samtidig i begge halvkuler.

Overordnet studiedesign:

I en enkeltsenter åpen studie vil pasienter med farmako-resistent fokal epilepsi gjennomgå 8-ukers anfallsovervåking og baseline 24-timers ambulant EEG og TMS-EEG-EMG. Denne perioden vil finne sted mellom dag 1 og dag 59 (se flytskjema). Hver pasient vil deretter bli injisert med BOTOX (145 enheter) i henhold til det FDA-godkjente paradigmet for behandling av migrene, pluss injeksjoner langs den sagittale suturen. Anfallsdagbok vil bli ført under hele studien. EEG og TMS-EEG-EMG vil bli gjentatt i 21 dager, når BOTOX-effekter vanligvis begynner, og 8 uker etter injeksjon, når BOTOX-effekten vanligvis er på topp. Data vil deretter bli analysert for å måle BOTOX antiepileptisk kapasitet.

Screening og påmeldingsperiode (1 personlig besøk):

Deltakerne vil først bli screenet personlig og skriftlig samtykke vil bli innhentet. Screening vil inkludere en gjennomgang av medisinsk, kirurgisk og anfallshistorie og nåværende medisingjennomgang. De vil bli gitt instruksjoner om å føre en daglig anfallsdagbok i 8 uker for å fange opp anfallsfrekvensen deres. Hvis hyppigheten er mindre enn gjennomsnittlig 3 anfall/måned eller hvis det er en endring i anfallsmedisinering, vil deltakeren bli ekskludert på det tidspunktet. På grunn av variasjon i anfallsfrekvens kan anfallsovervåkingsperioden ved baseline forlenges med ytterligere 4 uker.

Baseline og oppfølgings-EEG og TMS med EEG-vurderinger (2 besøk på hvert tidspunkt - totalt 6 besøk):

Når deltakeren er fullstendig screenet, vil de komme til BIDMC for å bli satt opp med et 24 timers ambulant EEG. Et andre studiebesøk vil inkludere TMS med EEG-testing (detaljer gitt nedenfor i "Prosedyrer"). Hvis en deltaker utelukker å være TMS-kvalifisert, vil deltakeren fortsatt være inkludert, og dette besøket vil ikke finne sted. Disse vurderingene vil bli gjentatt 21 og 56 dager (+/- 5 dager) etter Botox-injeksjonen. Nevro QOL spørreskjemaer vil bli utfylt ved baseline, 56 uker etter Botox og det siste besøket.

PROSEDYRER:

-Botulinum A-toksininjeksjon: Vil følge FDA-godkjente retningslinjer for behandling av kronisk migrene. Følgende modifikasjoner er planlagt: (a) Totalt antall enheter 145 i stedet for 155. (b) Antall injeksjonssteder 29 i stedet for 31. (c) de 6 injeksjonsstedene i trapezius-muskelen vil bli eliminert da de er irrelevante for vårt forsøk på å redusere anfallshendelser. I stedet vil det bli foretatt 4 injeksjoner subkutant langs den overordnede sagittale suturen (se figurer nedenfor), der det ikke eksisterer muskler og dermed ingen muskelsvakhet er sannsynlig. Denne dosen (145 enheter) er godt under FDA-godkjente retningslinjer for sikkerhet for ungdom og voksne (ikke mer enn 10 enheter/kg eller totalt 340 enheter).

Botox-injeksjoner vil finne sted i BIDMC Headache Clinic som er en del av Arnold Pain-senteret på 1 Brookline Place. Injeksjoner vil bli administrert av Dr. Sait Ashina, direktøren for hodepineklinikken.

EEG: 24-timers ambulerende EEG med 10-20 internasjonalt system for elektrodeplassering vil bli oppnådd på tre tidspunkter: (1) 1-4 uker før BOTOX-injeksjoner, (2) 21 dager/3 uker (+/- 5 dager) ) etter BOTOX-injeksjoner, (3) 56 dager/8 uker (+/- 5 dager) etter BOTOX-injeksjon.

TMS: TMS-avledede beregninger vil bli oppnådd på de samme tre tidspunktene som EEG: (1) 1-4 uker før BOTOX-injeksjoner, (2) 21 dager/3 uker (+/- 5 dager) etter BOTOX-injeksjoner, ( 3) 56 dager/8 uker (+/- 5 dager) etter BOTOX-injeksjon. TMS er en sikker, ikke-invasiv metode for fokal kortikal stimulering som brukes til å måle forholdet kortikal eksitasjon/hemming (E:I). Et magnetfelt genereres av en kraftig ekstrakraniell magnet som induserer intrakranielle elektriske strømmer over fokusområdet for stimulering. Når kombinert med overflate-EMG-elektroder (TMS-EMG), kan utgang som følge av stimulering over den motoriske cortex måles som et motorisk fremkalt potensial (MEP) fra en målmuskel (oftest abductor pollicis brevis, APB).

Alle TMS-EMG-EEG økter vil være identiske. Forsøkspersonene vil bli satt opp i en stol med en EEG-hette og med EMG-elektroder plassert på begge hender for innsamling av MEP-er under stimulering over de bilaterale motoriske cortexene (M1). EEG-hetten og elektromyografi-elektrodene (EMG) vil forbli på plass under hele TMS-økten. Økten vil inkludere hviletilstand EEG-målinger; bestemmelse av motorterskel og input-output kurve, kortikal stille periode, enkeltpuls og paret puls TMS-EEG i opptil 8 hjerneregioner (venstre og høyre frontallapp, venstre og høyre motorisk cortex, venstre og høyre parietallapper, og venstre og høyre frontallapper høyre occipitallapp). Hvert individ vil gjennomgå falsk stimulering for å kontrollere for uspesifikke effekter, slik som det auditive fremkalte potensialet. Samlet tid for økten vil være ca. 4-5 timer.

Anfallssporing:

Alle forsøkspersoner og familier vil bruke en digital anfallsdagbok (seizuretracker.com), men med mulighet for å bruke papirdagbøker i stedet hvis de foretrekker det. Ferdighet i vedlikehold av anfallsdagbok vil bli bekreftet av studiepersonell i løpet av screeningsperioden. Studiepersonell kan ringe deltakeren for å minne dem på å fylle ut dagbokoppføringene og/eller for å gi deltakeren ny opplæring i forhold til å føre dagboken. Anfallsdokumentasjon (hyppighet, alvorlighetsgrad, grov beskrivelse) vil bli opprettholdt i 8 uker før og 12 uker etter BOTOX-injeksjoner.

Hvis deltakerne velger å bruke den digitale anfallsdagboken, vil de bli bedt om å dele informasjonen sin med studieteamet via Valet-systemet, ved å skrive ut rapporter fra SeizureTracker eller ved visuelt og verbalt (via telefonsamtalesjekker) å dele informasjonen som de har dokumentert i dagboken sin, akkurat som de ville gjort om de velger å føre papirdagbok. Det er ikke mulig å laste ned data fra Valet-systemet - studieteamet vil skrive ned og/eller direkte inn i REDCap detaljene som deltakeren deler angående dagboken sin. Det er verdt å merke seg at SeizureTracker er en veldig vanlig app som pasienter med epilepsi rutinemessig bruker og er kjent med. Deltakere som velger å bli med i seizuretracker for å føre dagboken sin for studien, vil bli bedt om å ikke bruke Alexa-funksjonen og vil bli bedt om å nøye gjennomgå funksjonene de kan velge bort sammen med vilkårene og betingelsene for brukere. Det er deltakere som allerede kan bruke seizuretracker før de deltar i studien, derfor vil de allerede ha tatt sine personlige valg angående bruk av programmet. Til slutt vil deltakerne ha muligheten til å fortsette eller stenge kontoen sin på slutten av studien.

Studiepersonell vil sjekke anfallsdagboken ukentlig for å notere frekvensen sammenlignet med baseline. Hvis en deltaker har en økning i anfallsfrekvens på eller over 100 % fra baseline i løpet av 4 uker, vil studielegen gjennomgå anfallssporingen og dagboken, snakke med deltakeren og, etter klinikerens vurdering, kan henvise deltakeren til sin leverandør for følge opp. 4 ukers tidsrammen er å ta hensyn til en pasientpopulasjon som har hyppige anfall og kan oppleve klynger av anfall og/eller kan ha stressende tilstander/triggere som midlertidig kan øke anfallsfrekvensen. I tillegg vil studieteamet (inkludert studielegen/epileptologen) gjennomgå anfallsfrekvensen/dagboken til alle deltakere etter Botox-injeksjon på en ukentlig basis for å identifisere om en deltaker trender i denne retningen slik at studielegen kan gjøre en vurdering om det er en klinisk bekymring/behov for å vurdere deltakerens status ytterligere når som helst.

Nevro-QOL:

Deltakerne vil bli bedt om å fullføre komponenter av den standardiserte Neuro Quality of Life-vurderingen, et selvrapporteringsverktøy som brukes til å måle helserelatert livskvalitet ved et bredt spekter av nevrologiske lidelser. Deltakerne blir bedt om å score svarene sine på spørsmål på en skala fra 1-5. Følgende komponenter vil bli brukt i denne studien (kopier av skalaene er vedlagt): Evne til å delta i sosiale roller, angst, depresjon, emosjonell og atferdsmessig dyskontroll, tretthet, positiv påvirkning og velvære, stigma, tilfredshet med sosiale roller og Aktiviteter og kognitiv funksjon.