Efeitos do BOTOX na gravidade e suscetibilidade das convulsões

Metas:

O objetivo deste estudo é determinar se as injeções de BOTOX no couro cabeludo aumentam o limiar convulsivo de forma que as convulsões focais sejam menos prováveis ​​de ocorrer e menos prováveis ​​de se generalizar.

Objetivos.

1. Para testar se as injeções de BOTOX no couro cabeludo atenuam a frequência ou a gravidade das convulsões. Este objetivo será testado usando uma observação clínica prospectiva em pacientes com epilepsia focal (ver definições abaixo)
2. Testar se as medidas quantitativas de suscetibilidade a convulsões (excitabilidade cortical) são alteradas por injeções de BOTOX no couro cabeludo. Este objetivo será testado usando gravação ambulatorial de EEG do couro cabeludo de 24 horas e estimulação magnética transcraniana (TMS) com EEG/EMG simultâneo, uma ferramenta não invasiva para medir a excitabilidade cortical (Tsuboyama et al 2019).

Esclarecimento da terminologia:

• As convulsões focais são convulsões que surgem em uma área do cérebro.
• As crises focais com consciência prejudicada são convulsões que surgem em uma área do cérebro e muitas vezes se espalham para áreas associadas à experiência consciente (isto é, estão associadas à alteração da consciência).
• As convulsões tônico-clônicas focais a bilaterais são convulsões que surgem em uma região do cérebro e se espalham para todo o prosencéfalo, bilateralmente e se manifestam como uma convulsão.
• As crises generalizadas primárias são crises que surgem simultaneamente em ambos os hemisférios.

Desenho geral do estudo:

Em um estudo aberto de centro único, os pacientes com epilepsia focal farmacorresistente serão submetidos a monitoramento de convulsões por 8 semanas e EEG ambulatorial de 24 horas e TMS-EEG-EMG. Este período decorrerá entre o dia 1 e o dia 59 (ver fluxograma). Cada paciente será então injetado com BOTOX (145 unidades) de acordo com o paradigma aprovado pela FDA para o tratamento da enxaqueca, além de injeções ao longo da sutura sagital. O diário de convulsões será mantido durante o estudo. EEG e TMS-EEG-EMG serão repetidos 21 dias, quando os efeitos do BOTOX geralmente começam, e 8 semanas após a injeção, quando o efeito do BOTOX geralmente está em seu pico. Os dados serão então analisados ​​para medir a capacidade antiepiléptica do BOTOX.

Período de triagem e inscrição (1 visita presencial):

Os participantes serão inicialmente selecionados pessoalmente e o consentimento por escrito será obtido. A triagem incluirá uma revisão do histórico médico, cirúrgico e de convulsões e a revisão da medicação atual. Eles receberão instruções sobre como manter um diário de convulsões durante 8 semanas, a fim de capturar sua frequência de convulsões de linha de base. Se a frequência for menor que uma média de 3 crises/mês ou se houver alteração na medicação anticonvulsivante, o participante será excluído naquele momento. Devido à variabilidade na frequência de convulsões, o período inicial de monitoramento de convulsões pode ser estendido até 4 semanas adicionais.

Linha de base e acompanhamento EEG e TMS com avaliações de EEG (2 visitas em cada ponto de tempo - 6 visitas no total):

Depois que o participante estiver totalmente rastreado, ele virá ao BIDMC para receber um EEG ambulatorial de 24 horas. Uma segunda visita de estudo incluirá o teste TMS com EEG (detalhes fornecidos abaixo em "Procedimentos"). Se um participante não for elegível para o TMS, o participante ainda será incluído e esta visita não ocorrerá. Essas avaliações serão repetidas 21 e 56 dias (+/- 5 dias) após a aplicação do Botox. Os questionários Neuro QOL serão preenchidos no início, 56 semanas após o Botox e a visita final.

PROCEDIMENTOS:

- Injeção de toxina botulínica A: seguirá a diretriz aprovada pela FDA para o tratamento da enxaqueca crônica. Estão previstas as seguintes modificações: (a) Total de unidades 145 em vez de 155. (b) Número de locais de injeção 29 em vez de 31. (c) os 6 locais de injeção no músculo trapézio serão eliminados, pois são irrelevantes para nossa tentativa de reduzir os eventos convulsivos. Em vez disso, 4 injeções serão feitas por via subcutânea ao longo da sutura sagital superior (ver figuras abaixo), onde não existem músculos e, portanto, nenhuma fraqueza muscular é provável. Esta dose (145 Unidades) está bem abaixo da diretriz aprovada pela FDA sobre segurança para adolescentes e adultos (não mais que 10 Unidades/Kg ou um total de 340 Unidades).

As injeções de Botox serão realizadas na Clínica de Dor de Cabeça BIDMC, que faz parte do centro Arnold Pain em 1 Brookline Place. As injeções serão administradas pelo Dr. Sait Ashina, Diretor da Clínica de Cefaléia.

EEG: EEG ambulatorial de 24 horas com sistema internacional 10-20 de colocação de eletrodos será obtido em três momentos: (1) 1-4 semanas antes das injeções de BOTOX, (2) 21 dias/3 semanas (+/- 5 dias ) após injeções de BOTOX, (3) 56 dias/8 semanas (+/- 5 dias) após injeção de BOTOX.

TMS: as métricas derivadas do TMS serão obtidas nos mesmos três pontos de tempo do EEG: (1) 1-4 semanas antes das injeções de BOTOX, (2) 21 dias/3 semanas (+/- 5 dias) após as injeções de BOTOX, ( 3) 56 dias/8 semanas (+/- 5 dias) após a injeção de BOTOX. TMS é um método seguro e não invasivo de estimulação cortical focal usado para medir a relação excitação/inibição cortical (E:I). Um campo magnético é gerado por um poderoso ímã extracraniano que induz correntes elétricas intracranianas sobre a região focal de estimulação. Quando acoplado com eletrodos EMG de superfície (TMS-EMG), a saída resultante da estimulação sobre o córtex motor pode ser medida como um potencial evocado motor (MEP) de um músculo alvo (mais frequentemente o abdutor curto do polegar, APB).

Todas as sessões de TMS-EMG-EEG serão idênticas. Os sujeitos serão posicionados em uma cadeira com uma touca de EEG e com eletrodos de EMG colocados em ambas as mãos para coleta de MEPs durante a estimulação sobre os córtices motores bilaterais (M1). A tampa do EEG e os eletrodos de eletromiografia (EMG) permanecerão no lugar durante a sessão de TMS. A sessão incluirá medições de EEG em estado de repouso; determinação do limiar motor e curva de entrada-saída, período de silêncio cortical, pulso único e pulso emparelhado TMS-EEG em até 8 regiões cerebrais (lobos frontais esquerdo e direito, córtex motor esquerdo e direito, lobos parietais esquerdo e direito e lobos esquerdo e direito lobos occipitais direitos). Cada sujeito será submetido a estimulação simulada para controlar efeitos inespecíficos, como o potencial evocado auditivo. O tempo total da sessão será de aproximadamente 4-5 horas.

Rastreamento de apreensão:

Todos os indivíduos e famílias utilizarão um diário digital de convulsões (seizuretracker.com), mas com a opção de usar agendas de papel, se preferirem. A proficiência na manutenção do diário de convulsões será confirmada pela equipe do estudo durante o período de triagem. A equipe do estudo pode ligar para o participante para lembrá-lo de completar suas anotações no diário e/ou reeducar o participante sobre a manutenção do diário. A documentação da convulsão (frequência, gravidade, descrição grosseira) será mantida por 8 semanas antes e 12 semanas após as injeções de BOTOX.

Se os participantes optarem por usar o diário digital de convulsões, eles serão solicitados a compartilhar suas informações com a equipe do estudo por meio do sistema Valet, imprimindo relatórios do SeizureTracker ou compartilhando visualmente e verbalmente (via check-ins por telefone) as informações que eles documentaram em seu diário, assim como fariam se optassem por manter um diário em papel. Não é possível baixar dados do sistema Valet - a equipe de estudo anotará e/ou inserirá diretamente no REDCap os detalhes que o participante compartilhar sobre seu diário. Digno de nota é que o SeizureTracker é um aplicativo muito comum que os pacientes com epilepsia usam rotineiramente e com o qual estão familiarizados. Os participantes que optarem por ingressar no apanhado de rastreamento para manter seu diário para o estudo serão aconselhados a não utilizar o recurso Alexa e serão instruídos a revisar cuidadosamente os recursos que podem desativar, juntamente com os Termos e Condições para usuários. Existem participantes que já podem usar o convulsão antes de iniciar o estudo, portanto, eles já terão feito suas escolhas pessoais em relação ao uso do programa. Por fim, os participantes terão a opção de continuar ou encerrar sua conta ao final do estudo.

A equipe do estudo verificará o diário de crises semanalmente para anotar a frequência em comparação com a linha de base. Se um participante tiver um aumento na frequência de convulsões igual ou superior a 100% desde a linha de base ao longo de 4 semanas, o MD do estudo revisará o rastreamento e o diário de convulsões, conversará com o participante e, de acordo com o julgamento do médico, poderá encaminhá-lo ao seu provedor para seguir. O período de 4 semanas é para contabilizar uma população de pacientes que tem convulsões frequentes e pode apresentar grupos de convulsões e/ou pode ter condições/gatilhos estressantes que podem aumentar temporariamente a frequência das convulsões. Além disso, a equipe do estudo (incluindo o MD/epileptologista do estudo) revisará a frequência/diário de convulsões de todos os participantes pós-injeção de Botox semanalmente para identificar se um participante está tendendo nessa direção para que o MD do estudo possa fazer uma julgamento se houver uma preocupação/necessidade clínica de revisar o estado do participante a qualquer momento.

Neuro QOL:

Os participantes serão solicitados a preencher os componentes da avaliação padronizada de qualidade de vida neurológica, uma ferramenta de autorrelato usada para medir a qualidade de vida relacionada à saúde em uma ampla gama de distúrbios neurológicos. Os participantes são solicitados a pontuar suas respostas aos prompts em uma escala de 1 a 5. Os seguintes componentes serão usados ​​neste estudo (cópias das escalas estão em anexo): Capacidade de Participar em Papéis Sociais, Ansiedade, Depressão, Descontrole Emocional e Comportamental, Fadiga, Afeto Positivo e Bem-Estar, Estigma, Satisfação com Papéis Sociais e Atividades e Função Cognitiva.