BOTOXin vaikutukset kohtausten vakavuuteen ja herkkyyteen

Tavoitteet:

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, nostavatko BOTOX-injektiot päänahkaan kohtauskynnystä siten, että fokaaliset kohtaukset ovat vähemmän todennäköisiä ja yleistyvät.

Tavoitteet:

1. Testaa, vähentävätkö päänahan BOTOX-injektiot kohtausten tiheyttä tai vakavuutta. Tämä tavoite testataan prospektiivisen kliinisen havainnon avulla potilailla, joilla on fokaalinen epilepsia (katso määritelmät alla).
2. Testaa, muuttavatko päänahan BOTOX-injektiot kouristusalttiuden (kortikaalisen kiihottumisen) kvantitatiivisia mittareita. Tätä tavoitetta testataan käyttämällä 24 tunnin ambulatorista päänahan EEG-tallennusta ja transkraniaalista magneettista stimulaatiota (TMS) sekä samanaikaista EEG/EMG:tä, joka on noninvasiivinen työkalu aivokuoren kiihottumisen mittaamiseen (Tsuboyama et al 2019).

Terminologian selvennys:

• Fokaaliset kohtaukset ovat kohtauksia, jotka syntyvät yhdellä aivoalueella.
• Fokaaliset kohtaukset, joihin liittyy heikentynyt tietoisuus, ovat kohtauksia, jotka syntyvät yhdellä aivoalueella ja leviävät usein tietoiseen kokemukseen liittyville alueille (eli liittyvät tietoisuuden muuttumiseen).
• Fokaalisista bilateraalisiin toonisiin kloonisiin kohtauksiin ovat kohtauksia, jotka syntyvät yhdellä aivoalueella ja leviävät koko etuaivoon, molemmin puolin ja ilmenevät kouristuksina.
• Primaariset yleistyneet kohtaukset ovat kohtauksia, jotka ilmaantuvat samanaikaisesti molemmilla pallonpuoliskoilla.

Kokonaistutkimuksen suunnittelu:

Yhden keskuksen avoimessa tutkimuksessa potilaille, joilla on lääkeresistentti fokaalinen epilepsia, suoritetaan 8 viikon kohtausten seuranta ja lähtötilanteen 24 tunnin ambulatorinen EEG ja TMS-EEG-EMG. Tämä ajanjakso kestää päivän 1 ja päivän 59 välillä (katso vuokaavio). Jokaiselle potilaalle ruiskutetaan sitten BOTOXia (145 yksikköä) FDA:n hyväksymän migreenin hoitomallin mukaisesti sekä injektiot sagitaaliompeleen pitkin. Kohtauspäiväkirjaa ylläpidetään tutkimuksen ajan. EEG ja TMS-EEG-EMG toistetaan 21 päivää, jolloin BOTOX-vaikutukset yleensä alkavat, ja 8 viikkoa injektion jälkeen, jolloin BOTOX-vaikutus on yleensä huipussaan. Sen jälkeen tiedot analysoidaan BOTOXin epilepsialääkkeen tehokkuuden mittaamiseksi.

Seulonta- ja ilmoittautumisaika (1 henkilökohtainen käynti):

Osallistujat seulotaan aluksi henkilökohtaisesti ja hankitaan kirjallinen suostumus. Seulonta sisältää lääketieteellisen, kirurgisen ja kohtaushistorian tarkastelun sekä nykyisen lääkityksen tarkastelun. Heille opastetaan päivittäisen kohtauspäiväkirjan pitäminen 8 viikon ajan, jotta heidän kohtausten lähtötaajuutensa saadaan selville. Jos esiintymistiheys on alle keskimäärin 3 kohtausta/kk tai jos kohtauslääkitys muuttuu, osallistuja suljetaan pois tuolloin. Kohtausten esiintymistiheyden vaihtelun vuoksi kohtausten lähtötilanteen seurantajaksoa voidaan pidentää vielä 4 viikkoon.

Perus- ja seuranta-EEG ja TMS EEG-arvioinneilla (2 käyntiä kullakin aikapisteellä - yhteensä 6 käyntiä):

Kun osallistuja on tarkastettu kokonaan, hän tulee BIDMC:hen, jossa hänelle tehdään 24 tunnin ambulatorinen EEG. Toinen opintokäynti sisältää TMS:n ja EEG-testauksen (yksityiskohdat löytyvät jäljempänä kohdassa "Toimenpiteet"). Jos osallistuja ei ole TMS-kelpoinen, osallistuja otetaan silti mukaan eikä tätä käyntiä tapahdu. Nämä arvioinnit toistetaan 21 ja 56 päivää (+/- 5 päivää) Botox-injektion jälkeen. Neuro QOL -kyselylomakkeet täytetään lähtötilanteessa, 56 viikkoa Botoxin ja viimeisen käynnin jälkeen.

TOIMENPITEET:

-Botuliini A -toksiinin injektio: noudattaa FDA:n hyväksymiä ohjeita kroonisen migreenin hoidosta. Seuraavat muutokset on suunniteltu: (a) Yhteensä 145 yksikköä 155 sijasta. (b) Pistoskohtien lukumäärä 29 31 sijasta. (c) kuusi pistoskohtaa puolisuunnikkaan lihaksesta eliminoidaan, koska niillä ei ole merkitystä yrityksellemme vähentää kohtaustapahtumia. Sen sijaan tehdään 4 injektiota ihonalaisesti yläpuolista sagitaaliompelua pitkin (katso kuvat alla), jossa ei ole lihaksia, joten lihasheikkous ei ole todennäköistä. Tämä annos (145 yksikköä) on selvästi alle FDA:n hyväksymän nuorten ja aikuisten turvallisuutta koskevan ohjeen (enintään 10 yksikköä/kg tai yhteensä 340 yksikköä).

Botox-injektiot suoritetaan BIDMC Headache Clinicissä, joka on osa Arnold Pain -keskusta osoitteessa 1 Brookline Place. Injektiot antaa päänsärkyklinikan johtaja tohtori Sait Ashina.

EEG: 24 tunnin ambulatorinen EEG 10-20 kansainvälisellä elektrodien sijoitusjärjestelmällä saadaan kolmessa ajankohtana: (1) 1-4 viikkoa ennen BOTOX-injektiota, (2) 21 päivää/3 viikkoa (+/- 5 päivää) ) BOTOX-injektioiden jälkeen, (3) 56 päivää/8 viikkoa (+/- 5 päivää) BOTOX-injektion jälkeen.

TMS: TMS-peräiset mittarit saadaan samoissa kolmessa ajankohtana kuin EEG: (1) 1-4 viikkoa ennen BOTOX-injektiota, (2) 21 päivää/3 viikkoa (+/- 5 päivää) BOTOX-injektioiden jälkeen, ( 3) 56 päivää/8 viikkoa (+/- 5 päivää) BOTOX-injektion jälkeen. TMS on turvallinen, ei-invasiivinen fokaalisen aivokuoren stimulaatiomenetelmä, jota käytetään mittaamaan aivokuoren viritys/inhibitio (E:I) -suhdetta. Magneettikentän tuottaa voimakas kallonulkoinen magneetti, joka indusoi kallonsisäisiä sähkövirtoja stimulaation fokusalueen yli. Yhdistettynä pinta-EMG-elektrodeihin (TMS-EMG), motorisen aivokuoren yli tapahtuvasta stimulaatiosta johtuva ulostulo voidaan mitata kohdelihaksen (useimmiten abductor pollicis brevis, APB) moottorin aiheuttamana potentiaalina (MEP).

Kaikki TMS-EMG-EEG-istunnot ovat identtisiä. Koehenkilöt asetetaan tuoliin, jossa on EEG-korkki ja EMG-elektrodit asetetaan molempiin käsiin MEP:ien keräämiseksi stimulaation aikana molemminpuolisen motorisen aivokuoren (M1) yli. EEG-suojus ja elektromyografia (EMG) -elektrodit pysyvät paikoillaan koko TMS-istunnon ajan. Istunto sisältää lepotilan EEG-mittaukset; motorisen kynnyksen ja tulo-lähtökäyrän, aivokuoren hiljaisen jakson, yksittäispulssin ja parillisen pulssin TMS-EEG:n määrittäminen jopa 8 aivoalueella (vasen ja oikea otsalohko, vasen ja oikea motorinen aivokuori, vasen ja oikea parietaalilohko sekä vasen ja oikea takaraivolohko). Jokaiselle koehenkilölle tehdään valestimulaatio epäspesifisten vaikutusten, kuten kuulon aiheuttaman potentiaalin, hallitsemiseksi. Istunnon kokonaiskesto on noin 4-5 tuntia.

Kohtausten seuranta:

Kaikki tutkittavat ja perheet käyttävät digitaalista kohtauspäiväkirjaa (seizuretracker.com), mutta mahdollisuus käyttää paperipäiväkirjoja sen sijaan, jos he haluavat. Kohtauspäiväkirjan ylläpidon osaamisen vahvistaa tutkimushenkilöstö seulontajakson aikana. Opintohenkilökunta voi soittaa osallistujalle muistuttamaan häntä päiväkirjamerkintöjen täyttämisestä ja/tai kouluttamaan osallistujaa päiväkirjan pitämiseen. Kohtausten dokumentaatio (taajuus, vakavuus, yleiskuvaus) säilytetään 8 viikkoa ennen BOTOX-injektiota ja 12 viikkoa sen jälkeen.

Jos osallistujat päättävät käyttää digitaalista kohtauspäiväkirjaa, heitä pyydetään jakamaan tietonsa tutkimusryhmälle Valet-järjestelmän kautta, tulostamalla raportteja SeizureTrackerista tai jakamalla visuaalisesti ja suullisesti (puhelinsoittojen kautta) saamansa tiedot. ovat dokumentoineet päiväkirjaansa, aivan kuten he tekisivät, jos he päättäisivät pitää paperipäiväkirjaa. Tietojen lataaminen Valet-järjestelmästä ei ole mahdollista – tutkimusryhmä kirjoittaa muistiin ja/tai suoraan REDCapiin tiedot, jotka osallistuja jakaa päiväkirjastaan. Huomionarvoista on, että SeizureTracker on hyvin yleinen sovellus, jota epilepsiapotilaat käyttävät rutiininomaisesti ja jotka ovat tuttuja. Osallistujia, jotka päättävät liittyä seizuretrackeriin pitääkseen päiväkirjaansa tutkimusta varten, kehotetaan olemaan käyttämättä Alexa-ominaisuutta ja heitä neuvotaan tarkastelemaan huolellisesti ominaisuudet, jotka he voivat poistaa käytöstä, sekä käyttäjien käyttöehdot. Jotkut osallistujat saattavat jo käyttää seizuretrackeria ennen tutkimukseen osallistumista, joten he ovat jo tehneet henkilökohtaiset valintansa ohjelman käytöstä. Lopuksi osallistujilla on mahdollisuus jatkaa tai sulkea tilinsä tutkimuksen lopussa.

Tutkimushenkilöstö tarkistaa kohtauspäiväkirjan viikoittain merkitäkseen muistiin sen esiintymistiheyden verrattuna lähtötilanteeseen. Jos osallistujan kohtausten esiintymistiheys on lisääntynyt 100 % tai enemmän lähtötasosta 4 viikon aikana, tutkimuslääkäri tarkastelee kohtausten seurantaa ja päiväkirjaa, keskustelee osallistujan kanssa ja voi lääkärin arvion mukaan ohjata osallistujan palveluntarjoajansa seuranta. Neljän viikon ajanjakson on otettava huomioon potilaspopulaatio, jolla on usein kohtauksia ja joka voi kokea kohtausten ryhmiä ja/tai joilla voi olla stressaavia tiloja/laukaisimia, jotka voivat tilapäisesti lisätä kohtausten tiheyttä. Lisäksi tutkimusryhmä (mukaan lukien tutkimuksen MD/epileptologi) tarkastelee viikoittain kaikkien Botox-injektion saaneiden osallistujien kohtausten esiintymistiheyttä/päiväkirjaa selvittääkseen, onko osallistujalla suuntaus tähän suuntaan, jotta tutkimuksen MD voi tehdä arvioida, onko kliininen huolenaihe tai tarve tarkistaa osallistujan tilaa edelleen missä tahansa vaiheessa.

Neuro-QOL:

Osallistujia pyydetään täyttämään osat standardoidusta Neuro Life Quality of Life -arvioinnista. Se on itseraportointityökalu, jota käytetään terveyteen liittyvän elämänlaadun mittaamiseen monissa neurologisissa häiriöissä. Osallistujia pyydetään arvioimaan vastauksensa kehotteisiin asteikolla 1-5. Tässä tutkimuksessa käytetään seuraavia osia (asteikkojen kopiot ovat liitteenä): Kyky osallistua sosiaalisiin rooleihin, ahdistuneisuus, masennus, tunne- ja käyttäytymishäiriö, väsymys, positiivinen vaikutus ja hyvinvointi, leimautuminen, tyytyväisyys sosiaalisiin rooleihin ja Aktiviteetit ja kognitiivinen toiminto.